乙型肝炎重症化和乙型重型肝炎(肝衰竭)的营养治疗和管理
宁琴 李维娜
肝脏是人体重要的代谢与合成器官，其主要功能是分泌胆汁、储藏糖原，调节蛋白质、脂肪和碳水化合物的新陈代谢、维生素的储存和激活等，承担着维持生命的重要功能。随着乙型肝炎患者病情的进展，肝细胞受损、肝脏功能减弱，可出现复杂的营养代谢改变和不同程度的蛋白质-能量营养不良(protein-energy malnutrition，PEM)。营养不良是肝硬化的常见并发症，与肝衰竭的进展以及感染、肝性脑病(HE)和腹水等并发症的高发生率有关。营养不良可导致肝硬化患者预后较差，并降低其生存率。终末期肝病患者普遍存在营养不良，失代偿期肝硬化及肝衰竭患者营养不良发生率可高达50%以上。营养不良是影响终末期肝病患者(包括肝移植术后患者)生存率的独立危险因素，因此，营养监测和干预对慢性肝病至关重要。
一、肝硬化患者的临床营养管理
鉴于营养不良的相关预后较差，所有慢性重症化肝病患者，特别是肝硬化失代偿期、慢加急性肝衰竭患者需要进行快速营养筛查，营养风险筛查及营养评估详见相关章节。营养不良和肌肉减少症是临床预后不良的独立预测因子，因此肝硬化患者的任何营养途径都需要遵循营养管理的一般原则。对评定营养不良的肝硬化患者应给予营养支持治疗。肝硬化患者的营养不良主要是蛋白质能量营养不良，营养支持治疗的首要目标是达到能量和蛋白质的目标摄入量。
研究显示，肝硬化患者24h总能量消耗是静息能量消耗的1.3~1.4倍。由于肝脏糖原的合成和储存减少，以及葡萄糖分解途径受到损伤，大分子营养素的利用受到影响，静息能量消耗(REE)增加。机体产生类似于健康人极度饥饿情况下发生的禁食反应，即早期过度脂肪分解的激活和储备的动用及糖原分解向糖异生转换。糖异生是一个能量消耗过程，这种转换可解释肝硬化患者REE增加的原因。这种能量消耗的增加需要增加相应的能量摄入来抵消。糖异生可导致蛋白质水解、氨基酸额外损失，蛋白质需求量和产氨增加。蛋白质摄入不足是肝硬化患者发生营养不良的重要因素。充足的蛋白质摄入避免了负氮平衡，对肝硬化患者预后有益。骨骼肌是体内最大的蛋白质储存场所，骨骼肌蛋白质合成和分解之间的平衡是维持骨骼肌蛋白质稳态(或蛋白质平衡)的原因。骨骼肌氨增加、睾酮和生长激素减少、内毒素血症以及饮食中营养摄入减少都会导致肌肉减少症。此外，据报道，氨基酸紊乱特别是支链氨基酸、L-亮氨酸的减少以及由此导致的蛋白质合成受损，也可导致肝硬化患者出现肌肉减少症。为了更好地理解如何纠正肝硬化患者的肌肉量逐渐减少，最近有学者研究了肌肉萎缩的分子机制，普遍认为泛素蛋白酶体途径和细胞的自我吞噬作用是骨骼肌蛋白质水解的主要机制。在能量消耗增加(如急性并发症、顽固性腹水)或营养不良的情况下，肝硬化患者应摄入更多的能量。2018年EASL发布的《慢性肝病营养临床实践指南》建议最佳能量摄入量不应低于推荐的35kcal/(kg·d)(实际体重且非肥胖个体)；建议肝硬化患者摄入蛋白质1.2~1.5g/(kg·d)以维持氮平衡，降低肌肉减少症的发生率，最佳蛋白质摄入量不应低于推荐的1.5g/(kg·d)(实际体重)。2019年中国专家发布的《终末期肝病临床营养指南》则建议营养不良的肝硬化患者摄入能量30~35kcal/(kg·d)或1.3倍REE，摄入蛋白质1.2~1.5g/(kg·d)以满足代谢需求。2019年ESPEN发布的《肝病营养指南》建议合并营养不良和肌肉减少症的肝硬化患者经口进食应摄入能量30~35kcal/(kg·d)，摄入蛋白质1.2~1.5 g/(kg·d)。
目前临床上普遍存在为预防肝性脑病发生或加重而限制肝病患者蛋白质摄入的现象。近年研究显示，低蛋白质饮食及由此导致或加重的肌肉减少症是肝硬化患者(包括经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)术后患者)发生肝性脑病的独立危险因素。关于蛋白质来源，植物蛋白优于动物蛋白，同时机体可以摄入丰富的膳食纤维，可通过调节肠道微生态和通便，来预防或减轻肝性脑病。近期印度一项前瞻性随机对照研究，将120例诊断为轻微肝性脑病的肝硬化患者，随机分为营养治疗组(能量30~35 kcal/(kg·d)，植物蛋白1.0~1.5g/(kg·d))和对照组(正常进食)，治疗6个月，结果显示，营养治疗组患者轻微肝性脑病恢复比例及生活质量评分明显高于对照组，发生显性肝性脑病的比例明显低于对照组。由Cordoba等发起的一项随机对照研究结果提示，限制蛋白质摄入对急性肝性脑病患者的临床状态没有帮助，并可能增加蛋白质的分解代谢。轻度肝性脑病患者无须减少甚至禁止蛋白质摄入，对于严重肝性脑病患者，可根据肝功能及肝性脑病等情况综合判断，酌情减少或短暂限制蛋白质摄入，并尽早根据患者耐受情况逐渐增加蛋白质摄入量至目标量。建议肝性脑病患者将每日蛋白质摄入总量分散到多次进餐(4~6次小餐)以改善耐受性。2019年ESPEN发布的《肝病营养指南》指出，过去肝硬化合并肝性脑病患者限制蛋白质摄入的教条已被完全抛弃，现在大家的关注点在于如何给予这类患者适当的蛋白质摄入。
近年来，超重或肥胖的乙型肝炎肝硬化患者逐渐增多。肥胖在代偿期肝硬化患者中与在普通人群中一样常见(20%～35%)。应注意肥胖患者由于脂肪增加过多，可能掩盖肌肉减少的营养不良症状。来自不同研究的数据表明，体重减轻可改善代偿期肝硬化肥胖患者的预后，主要通过生活方式干预实现体重减轻，包括营养疗法和中等强度的体育锻炼。通过生活方式干预减重(≥5%体重)可以改善肥胖肝硬化患者的预后。2018年EASL《慢性肝病营养临床实践指南》建议肥胖肝硬化患者(BMI>30kg/m2)能量摄入可减少500~800kcal/(kg·d)，同时应注意在减重过程中防止肌肉丢失；鼓励肝硬化患者尽可能避免运动减少，并逐渐增加身体活动以预防和(或)改善肌肉减少症；建议代偿期肝硬化肥胖患者可增加蛋白质摄入量(＞1.5g/(kg·d))，以实现体重减轻而不损害肝硬化肥胖患者的蛋白质储存。失代偿期患者可根据血氨和肝性脑病等情况酌情调整蛋白质摄入量。
肝硬化患者的氨基酸失衡主要表现在支链氨基酸(branched chain amino acid，BCAA)水平降低，芳香族氨基酸(AAA)水平升高，BCAA/AAA值下降。这种氨基酸失衡可能导致肝性脑病或其他神经系统并发症，与肝硬化不良预后相关。研究结果显示，对经口摄入蛋白质不能耐受的患者给予BCAA制剂(0.25g/(kg·d))，或不能耐受动物蛋白的患者给予植物蛋白及BCAA制剂可以改善肝性脑病症状。一项关于用BCAA制剂治疗肝性脑病效果的Meta分析结果显示，BCAA制剂治疗可以改善肝性脑病症状，但是对肝硬化肝性脑病患者的病死率无显著影响。
肝病中的维生素缺乏与肝功能障碍、储备减少，以及随着疾病严重程度的增加饮食摄入不足和吸收不良有关。其中，以脂溶性维生素缺乏较为常见。据报道，约有88%的肝硬化患者存在维生素D缺乏，血清25-(OH)D水平与MELD评分、Child-Pugh评分呈负相关，有条件的单位可检测终末期肝病患者的维生素D水平。2018年EASL发布的《慢性肝病营养临床实践指南》建议，维生素D缺乏患者血清25-(OH)D水平低于20ng/mL时，可以口服补充维生素D，使血清25-(OH)D水平达到30ng/mL。硒(Se)是一种重要的微量元素，研究发现，肝硬化时血清硒水平降低，补充硒制剂可以通过抑制免疫炎症反应等机制改善肝病病情。在钠限制下仍有腹水的肝硬化患者(根据EASL指南，建议每天摄入80mmol钠(等于2g钠)，相当于每天向饮食中添加5 g食盐)，应注意改善饮食适口性，否则可能导致热量摄入减少。研究显示，伴有营养不良的肝硬化患者常存在锌(Zn)缺乏，锌缺乏可能在肝性脑病发病中发挥作用。但是补充锌制剂是否能够改善神经系统症状尚有争议。由于很多维生素和微量元素的检测在临床尚未普及，目前终末期肝病患者维生素和微量元素水平的确切情况、补充维生素和微量元素对疾病预后的改善情况均缺乏高质量报告。但是对于进食不足的肝硬化患者，推荐在有经验的营养师或医师的指导下，应用复合维生素制剂，同时注意补充多种微量元素。
在胃肠功能允许的情况下，患者获取能量和营养素的首要途径是经口饮食，经口饮食摄入的能量和营养素不能满足需求时，可给予口服营养补充剂(oral nutritional supplement，ONS)，不宜经口进食或经口进食及口服营养补充剂仍不能满足需求时，可在充分评估消化道出血等风险的情况下，经鼻胃管或鼻空肠管给予管饲肠内营养。经口摄入和肠内营养仍不能满足营养需求时，应给予肠外营养。肝硬化患者由于肝糖原储备能力下降，患者饥饿10h引起的代谢异常相当于健康人饥饿2~3日的代谢状态，所以当患者长时间饥饿、肝糖原储备不足时，肌糖原动员和脂肪酸氧化增加，进而导致肌肉减少。因此，避免长时间空腹可以减少肝硬化患者的肌肉消耗。这类患者日间加餐、少食多餐，将每日摄入能量和蛋白质等营养素分至4~6次小餐，避免长时间饥饿状态，可以促进蛋白质吸收和能量摄入，防止肌肉减少。已有多项研究显示，夜间加餐可以改善氮平衡，预防肌肉减少，提高生活质量。Meta分析结果显示，夜间加餐可以提高RQ值，增加碳水化合物供能比例，提高白蛋白和胆碱酯酶水平。夜间加餐可选择以碳水化合物为主或富含BCAA的制剂。
可耐受正常进食者建议首选经口进食摄入能量和其他营养素。严重肝性脑病不宜或不能经口进食者，可给予管饲肠内营养进行营养支持治疗。食管-胃底静脉曲张不是经鼻胃管或鼻空肠管管饲的禁忌证，但亦应充分评估患者的凝血情况及消化道出血等风险。当口服或肠内营养仍不能满足营养需求时，应给予患者肠外营养。中/长链脂肪乳剂被认为是肝功能不全患者比较理想的能源物质。对于肝硬化患者，每日脂肪乳剂供给量应在1.0 g/kg(体重)左右。
对肝硬化患者进行营养管理时，应加强对肝硬化患者及其家属的营养宣教。对大多数肝病患者而言，除酒精外，没有食物是绝对禁忌的，食物多样化、摄入充足的能量和蛋白质等多种营养素是非常重要的。食物的外观、口味、质地、温度，进食时的情绪等均影响经口进食摄入量，鼓励患者家属根据患者个体饮食习惯调整，以促进饮食摄入和营养素的吸收。建议分餐至4~6餐，含夜间加餐，可酌情多摄入新鲜蔬菜和水果，减少食盐摄入量。注意监测血糖、肝肾功能、电解质等指标。诊断营养不良的患者应给予营养支持治疗；营养干预期间应定期监测营养状态以评估营养干预疗效。对于营养筛查无风险患者，住院期间建议定期复测。出院后门诊随访期间，建议肝硬化患者尤其是失代偿期患者注意监测营养状态，筛查营养不良风险或营养风险。
二、肝衰竭患者的营养治疗与管理(https://www.daowen.com)
急性肝衰竭通常累及年轻人，在既往无慢性肝病情况下发展形成，其快速发展使大多数患者在发病时无营养不良的迹象，尽管患者在疾病急性严重、缓解和恢复期间可能会出现营养不良。急性肝衰竭的少见性、严重性和病程发展迅速使任何类型的临床试验包括营养干预极少开展。因此，治疗干预主要基于对患者的临床观察和来自其他危重疾病的推断。尽管缺乏证据，但近年来这类患者的结局显著改善，表明采用的方法确实具有临床价值。慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者因有慢性肝病基础，更容易合并营养不良。肝衰竭患者因病情复杂危重，变化快，不同病情阶段患者能量及营养代谢差异很大，因此，建议有条件的单位尽可能应用代谢车进行代谢监测。进展期肝衰竭患者由于肝功能严重异常、极度乏力、消化道症状明显、胃肠功能不全、肝性脑病、腹水等多种原因，经口摄入能量和营养素通常难以达到目标量。有条件的单位应用代谢车进行代谢测定，结合REE和RQ情况、疾病严重程度、膳食摄入情况、饮食习惯等，由营养支持小组制订个体化营养支持方案并督导实施，根据患者接受和耐受情况酌情调整治疗方案，可以提高患者能量及蛋白质摄入量，使更多患者达到营养摄入目标。2019年《终末期肝病临床营养指南》推荐能量摄入目标是1.3倍REE，或30~35kcal/(kg·d)，蛋白质摄入量为1.2~1.5g/(kg·d)，应根据患者耐受情况，逐步增加能量和蛋白质摄入量至目标值。
对肝衰竭患者的营养支持治疗首选经口进食，给予患者饮食指导，包括分餐及夜间加餐、补充维生素和微量元素等，监测患者能量及蛋白质等营养素摄入。只要咳嗽和吞咽反射完好无损，轻度肝性脑病患者即可经口喂养。轻度肝性脑病患者仅靠口服营养无法达到喂养目标时，应采用口服营养补充剂。不能经口喂养的急性肝衰竭患者应通过鼻胃管/鼻空肠管接受肠内营养。目前，欧洲许多肝病病房的临床实践已证实肝衰竭患者采用肠内营养的安全性和可行性。在肠内营养不能满足需求时，应给予肠外营养。虽然肠外营养可能增加感染等并发症风险，但是也有研究显示，肠外营养并未增加ICU患者病死率，且可以更好地达到营养摄入目标。建议肝衰竭患者肠外营养应用结构脂肪乳剂或中/长链脂肪乳剂(≤1g/(kg·d))，并且注意监测肝功能等。对于有脑水肿风险的肝性脑病和动脉血氨水平升高的严重超急性肝衰竭患者，蛋白质供给可推迟24~48h，直至控制高氨血症。开始给予蛋白质时，应监测动脉血氨，以确保无病理性升高。急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭进展期，由于肝细胞大量坏死，病情进展迅猛，患者常合并多脏器功能衰竭。治疗最重要的是稳定新陈代谢和生命体征，促进肝脏再生，预防或治疗脑水肿。
低血糖在肝衰竭患者中常见并且与预后相关，因此，肝衰竭患者应密切监测血糖水平，积极防治低血糖或高血糖。肝衰竭患者住院期间，建议定期评定患者营养状态，评价营养支持效果，酌情调整营养支持方案。应注意的是，在疾病病情出现变化时，需再次评定患者营养状态，以确定营养因素在病情变化中的作用，必要时调整营养干预方案。对出院后肝功能恢复患者的随访管理可参照肝硬化患者随访管理方案。
三、肝硬化消化道出血患者的营养支持
食管-胃底静脉曲张破裂导致的消化道出血是肝硬化患者的常见危重并发症。由于经口进食会增加消化液分泌、促进胃蠕动、增加脾脏及门静脉血流量等，加重消化道出血，活动性消化道出血期间常需要禁食禁水。但最后一次出血后24~48h应根据大便颜色等，逐渐恢复经口饮食：流食—半流食—软食。禁食期间建议给予肠外营养，注意热量和多种营养素的补充，密切监测血糖、电解质、肝肾功能、血常规、大便潜血等。在逐渐恢复饮食过程中，能量及营养素摄入不能满足需求时，可根据个体情况给予肠内营养制剂或肠外营养补充。
研究显示，对于肝硬化伴有食管-胃底静脉曲张接受内镜下治疗的患者，治疗后早期开始强化营养治疗，有可能促进内镜治疗后局部损伤的愈合和血管闭塞，预防并发症发生及提高总体疗效。
四、接受肝移植或手术的肝病患者的营养支持
肝移植术前严重营养不良(BMI<18.5kg/m2)和严重肥胖(BMI>40kg/m2)均可增加手术患者的病死率和并发症发生率。肝移植术前的严重肥胖与合并症(糖尿病、高血压)、隐源性肝硬化和感染性并发症、心血管疾病和癌症的病死率增加有关。摄入能量和蛋白质不足可增加肝移植等待期间病死率。建议对等待肝移植或择期手术的肝硬化或肝衰竭患者进行营养筛查和评定，并对营养不良患者给予营养支持治疗。择期手术前可以先治疗肌肉减少症，这将改善身体蛋白质状况和临床结局。对于考虑手术的肝硬化肥胖患者，通过人体成分分析筛查肌肉减少型肥胖，以识别那些并发症发生率和病死率较高的患者。患者可根据具体情况，酌情摄入能量30~35 kcal/(kg·d)，蛋白质摄入1.2~1.5g/(kg·d)。
在术前，如果治疗目标是维持营养状态，则计划总能量摄入量为30 kcal/(kg·d)，蛋白质摄入量为1.2g/(kg·d)；如果以改善营养状态为目标，则计划总能量摄入量为35 kcal/(kg·d)，蛋白质摄入量为1.5g/(kg·d)。肝硬化移植术后，肠外或肠内营养与仅输注液体和电解质相比，缩短了使用呼吸机时间、ICU住院时间以及降低了细菌感染和胆管并发症的发生风险。肝移植或肝脏手术后，患者最好在术后1周内或尽快开始正常饮食和(或)肠内管饲，以减少感染的发生。当口服或肠内营养不可能或不切实际时，应使用肠外营养代替进食以降低并发症发生率、缩短机械通气时间和重症监护病房停留时间。研究显示，肝移植术后患者营养状态完全恢复需要很长一段时间(至少1年)，且肝移植术后长期存活者肥胖或代谢综合征常见。在肥胖患者中，推荐使用管饲肠内营养和(或)肠外营养以减少目标能量摄入量(25kcal/(kg·d))和增加目标蛋白质摄入量(2 g/(kg·d))。
关于乙型肝炎重症化过程中患者的营养诊断和治疗，在临床实践过程中仍存在诸多问题，需要不断探索和解决。例如，目前关于慢加急性肝衰竭患者营养管理的数据较少，相关数据大部分来自肝硬化、急性肝衰竭、终末期肝病患者，供乙型肝炎重症化患者参考。营养筛查和评定尚无统一公认的“金标准”；我国地域辽阔，经济卫生发展水平各有高低，不同民族、不同地区饮食结构和饮食习惯差异巨大，增加了患者营养管理的难度。患者营养管理需要肝病临床专家、疾控专家、营养学专家等共同努力。乙型肝炎重症化患者病情重、并发症多、病死率高、个体差异大，营养支持过程中混杂干扰因素众多，给开展临床研究带来困难，需要更多的临床数据来指导营养管理。而随着人们对营养学科的重视程度逐渐增高，不同学科对肝病营养问题认识的提升，这些问题有望在不久的将来逐步得到解决。
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