乙型重型肝炎（肝衰竭）的免疫治疗
王贵强 丁玉平
乙型重型肝炎的发生是由于宿主对入侵的HBV发生强烈的免疫反应，涉及HBV复制、宿主免疫反应、凝血功能紊乱、肝细胞凋亡等一系列反应，致使肝细胞大片坏死，同时发生机体免疫功能衰竭。在以支持、对症和抗病毒治疗为基础的综合性治疗过程中，乙型重型肝炎的免疫治疗也越来越受到重视，这为乙型重型肝炎的治疗提供了一个重要的策略。乙型重型肝炎的免疫治疗包括促进肝细胞再生、糖皮质激素抑制治疗、胸腺肽免疫调节、重型肝炎发病分子机制中靶向分子的阻断治疗等。这些免疫治疗策略有的较为成熟，有的还处于临床试验阶段，免疫治疗结合传统的治疗方法，有望成为行之有效的治疗策略，为降低死亡率和挽救患者生命带来新的希望。
一、细胞因子在促进肝细胞再生中的作用
促进肝细胞生长的物质可刺激肝细胞增殖和DNA合成，促进肝细胞再生，同时能提高肝Kupffer细胞吞噬功能，抑制肿瘤坏死因子的活性，阻断肝细胞坏死并减少内毒素血症和并发症的发生，增强肝细胞线粒体的功能。目前已知促进肝细胞生长的因子如下：①非特异性肝再生刺激因子，如胰高血糖素、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)；②特异性肝再生刺激因子，如肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、其他肝再生刺激物质(hepatocyte stimulate substance，HSS)、前列腺素E1(PGE1)等。
(一)胰高血糖素
胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10％葡萄糖注射液500mL中，缓慢静脉滴注，1次/天，疗程14天，能有效防止肝组织的进一步损伤，并保护残存肝组织。
(二)肝细胞生长因子
肝细胞生长因子能够特异性刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，并且能阻断自由基的脂质过氧化作用，保护肝细胞膜，在治疗乙型重型肝炎上显示出特殊的作用。日本学者临床试验发现，没有用重组人肝细胞生长因子治疗的患者均在29~66天内死亡，而应用重组人肝细胞生长因子的患者在试验结束时依然存活，并且发现反复使用重组人肝细胞生长因子没有产生任何严重的副作用。
(三)前列腺素E1（PGE1）
PGE1可保护肝细胞防止实验性肝损伤，减少肝细胞坏死，改善肝脏血液循环，促进肝细胞再生，但本药易出现发热、头痛等副作用，目前采用脂微球包裹PGE1(前列地尔)，减少PGE1在肺部的灭活，延长其在血液中的半衰期和有效浓度时间，可减少其副作用。临床应用后，部分患者肝功能有明显改善，能在一定程度上阻止乙型重型肝炎病情的发展。
二、糖皮质激素的应用
(一)糖皮质激素的作用机制
重型肝炎的发病机制主要分原发性免疫病理损伤和继发性肝内微循环障碍，前者主要是由CTL介导的细胞毒效应，攻击靶细胞导致大量肝细胞凋亡和溶解(第一次打击)，后者主要是肠源性内毒素激活肝内外单核-巨噬细胞，释放大量炎性介质(TNF-α等)引起的肝窦内皮损伤、血栓形成、肝内微循环障碍和大量肝细胞缺血缺氧性坏死(第二次打击)。两次打击叠加，造成大块或亚大块肝坏死。糖皮质激素是一种免疫调节剂，其治疗重型肝炎的可能作用机制如下：①通过抑制CTL等淋巴细胞的功能而阻止或延缓过强免疫所导致的原发性肝损伤；②糖皮质激素能够抑制肝内外单核-巨噬细胞释放TNF-α、IL-1等多种炎性介质，从而阻止或延缓继发性肝内微循环障碍的发生，疏通肝内毛细胆管，增加胆汁排泄，降低血清总胆红素水平；③糖皮质激素具有较强的稳定细胞膜的作用，对线粒体有保护作用，短期内使用糖皮质激素可直接阻止肝细胞进一步崩解坏死，阻止肝功能的快速、进行性恶化，为肝细胞再生和其他治疗发挥效应赢得宝贵时间。顾锡炳等研究发现，乙型重型肝炎患者体内抑制性T淋巴细胞功能低下，且皮质醇浓度及白细胞介素受体减少。国外学者研究显示乙型重型肝炎患者体内存在肾上腺皮质激素分泌不足，所以使用一定剂量的糖皮质激素既可上调抑制性T淋巴细胞的活性，又可为机体补充皮质醇。这为糖皮质激素的利用提供了另一理论依据。
(二)糖皮质激素应用的适应证
有重型肝炎倾向或进入重型肝炎早期患者，应及时使用糖皮质激素。糖皮质激素应用的适应证如下：①恶心、呕吐等消化系统症状严重；②黄疸出现早且迅速加深，血清总胆红素>171μmol/L；③极度乏力，嗜睡程度加重；④病程中出现兴奋、忧郁、烦躁、无意识举动等肝性脑病先兆；⑤凝血酶原活动度<40%。同时应排除下列情况：合并腹水、自发性细菌性腹膜炎；消化性溃疡及消化道出血；肝性脑病明显、颅内出血、致命性脑疝；肝肾综合征；合并其他系统细菌或真菌感染；失代偿性肝硬化；合并糖尿病、甲亢、活动性肺结核、慢性肾病、慢性心功能不全及其他糖皮质激素应用的禁忌证。
(三)糖皮质激素应用剂量及疗程
日本学者主张，早期、足量、足疗程的糖皮质激素治疗能明显改善肝功能。在日本，核苷(酸)类似物出现之前乙型重型肝炎早期开始应用泼尼松60mg，至少持续4天，待PT缓解后，剂量每4天减少10mg，直到减为30mg，两周或更长时间以后每天剂量减少2.5~5mg (具体减少剂量取决于ALT降低水平)，日本学者对此研究进行回顾分析发现这个时期70%患者得以恢复。考虑诊断乙型重型肝炎与实施免疫抑制治疗的时间间隔，在确诊乙型重型肝炎的10天内应用糖皮质激素治疗的患者中89%得以恢复，但是超过10天后应用糖皮质激素治疗的患者没有恢复。原因可能是乙型重型肝炎发病10天后，大量肝细胞遭到破坏，炎症抑制作用可能不再有效。他们把早期糖皮质激素免疫抑制治疗的时间点截至在诊断乙型重型肝炎后的10天内。随着核苷(酸)类似物的出现，日本学者在1999—2008年应用核苷（酸）类似物联合糖皮质激素治疗乙型重型肝炎患者(1999年以后拉米夫定联合糖皮质激素治疗，2007年以后恩替卡韦联合糖皮质激素治疗)，考虑糖皮质激素的应用可能增加病毒复制带来的风险，在这一阶段缩短糖皮质激素疗程，但是出乎意料的是乙型重型肝炎的恢复率仅达63%，与此同时相关的研究也未发现糖皮质激素的应用会导致病毒复制的暴发。2009年的一项个案研究提示乙型重型肝炎患者入院后在口服恩替卡韦0.5mg/d的同时，立即静脉注射甲基泼尼松龙250mg/d，6天后改为50mg/d 泼尼松口服，12周后肝功能恢复，糖皮质激素开始逐渐减量，直至HBV检测不出，停用糖皮质激素，这说明糖皮质激素的应用疗程需要更长时间。对于乙型重型肝炎治疗中糖皮质激素的应用疗程问题，日本学者也提出了至少10周的足量糖皮质激素应用，当然这有待进一步的大样本研究证实。
而国内学者认为应用大剂量糖皮质激素有增加不良反应的风险，影响疗效。张绪清等主张糖皮质激素中剂量显效后逐渐减量的长疗程疗法。具体方法如下：①泼尼松40~60mg，每天早晨顿服，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时才逐渐减量，每10~14天减量一次，开始每次减量10mg，从20mg开始每次减少5mg，到10mg时每次减少2.5mg，减至2.5mg后维持一段时间，总疗程一般为4~6个月；②氢化可的松琥珀酸钠150~300mg，加入葡萄糖注射液100~200mL中，每日1~2次静脉滴注，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时逐渐减量，一般7~10天后减量，总疗程一般为1~2个月；③地塞米松10~20mg，静脉注射或静脉滴注，或者与前列腺素E1 100~200μg一起加入葡萄糖注射液250mL中静脉滴注，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时换成泼尼松口服并逐渐减量。杨文龙等主张应用小剂量、间隔给药方案：地塞米松3~5mg，间隔48~72h给药，疗程4~6周，可明显缩短疗程，降低死亡率，不良反应较小，且无须减量，可根据病情随时停用，未见反跳现象，取得较为满意的疗效。
(四)糖皮质激素治疗乙型重型肝炎的不良反应
糖皮质激素的双刃剑效应：Lau等认为在乙型重型肝炎早期长期应用大剂量糖皮质激素，停药后会导致病情的加重或肝移植率的提高。骆抗先认为糖皮质激素可抑制机体免疫功能，增加感染的危险性，而且由于HBV基因组含有对糖皮质激素应答的序列，糖皮质激素治疗可引起HBV复制活跃，使病情进一步加重。此外，长时间使用糖皮质激素可出现向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮等类库欣综合征，引起代谢紊乱(如激素性糖尿病、高血压、电解质紊乱等)、消化性溃疡、消化道出血、骨质疏松、肾上腺皮质功能不全和精神异常等不良反应，进一步加重病情。但随着血液制品供应的改善、强效抗生素及质子泵抑制剂的发展，核苷（酸）类似物的研发及中医药的研究和应用，相关不良反应明显减少，糖皮质激素的应用变得相对安全。
三、胸腺肽治疗乙型重型肝炎
(一)胸腺肽在乙型重型肝炎中的作用机制
胸腺肽α1是一种人工合成的由28个氨基酸组成的高纯度多肽，其作用机制是调节机体免疫状态，提高Th1细胞活性，降低Th2细胞活性，加速NK细胞的形成，提高NK细胞活性，促进内源性IFN及IL-2的产生并提高其活性，起到抑制HBV复制的作用。胸腺肽α1治疗乙型重型肝炎的作用机制目前认为可能与增强T淋巴细胞及NK细胞应答功能，增加IL-2和IFN-γ的产生，以及增加IL-2受体表达有关。此外，胸腺肽α1能增加组织相容性复合物Ⅰ类抗原在淋巴系统和非淋巴系统细胞的表达。初步观察结果提示，不能排除胸腺肽α1直接作用于肝细胞，从而激发肝细胞抗HBV能力。病毒性肝炎患者经胸腺肽α1治疗后，产生IFN-γ的Th1型CD4+T淋巴细胞增多，肝内NKT淋巴细胞增多，CD4+／CD8+值降低，提示胸腺肽α1可加强NK细胞及CD8+T淋巴细胞功能，从而清除肝炎病毒，同时通过重建和修复机体细胞免疫功能，增强抗感染能力，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝细胞功能的修复。
针对乙型重型肝炎的感染并发症，可用胸腺肽提高机体的防御功能，预防继发感染。胸腺肽能促使有丝分裂原激活后的外周血淋巴细胞的成熟，促进T淋巴细胞分泌淋巴因子，并促进淋巴因子受体的表达。有研究显示，胸腺肽α1治疗乙型重型肝炎可使部分患者的症状、体征及肝功能改善，治疗后凝血酶原的复常率提高，经长期随访，部分患者出现了HBeAg的血清学转换或HBV DNA转阴，显示了一定的远期疗效。
(二)胸腺肽应用现状
我国常见亚急性和慢性乙型重型肝炎，患者病情凶险，常伴有不同程度肝硬化，病死率较高。我国多家医院的经验显示，在综合治疗的基础上，加用胸腺肽可降低乙型重型肝炎患者的病死率。王堂明等发现在常规护肝治疗的基础上，加用胸腺肽α1，皮下注射1.6mg，每周2次，疗程为12周，同时联合拉米夫定口服100mg／d，疗程为24~48周，结果表明乙型重型肝炎的治疗可得到较好效果，联合治疗可能重建和修复了机体细胞免疫功能，减轻了肝细胞的免疫病理损伤，促进了肝细胞功能的修复。
胸腺肽α1用药方1法通常为1.6mg/d，12~14天后改为每周2次，疗程为2~3个月。对伴有病毒复制指标阳性的患者，包括HBeAg和HBV DNA阳性，可同时采用拉米夫定100mg／d治疗，可显著改善预后，但疗程应适当延长至1年。胸腺肽α1疗程应在半年以上。我国学者认为，作为免疫调节剂的胸腺肽α1在治疗慢性乙型肝炎中确能起到一定的作用，尤其是对肝功能失代偿等不能耐受干扰素而出现不良反应者，以及对核苷（酸）类似物耐药者较为适用。目前胸腺肽α1在慢性乙型重型肝炎中的治疗数据还较少，尚需设计合理的大样本、多中心、随机对照临床试验，以进一步确定胸腺肽α1的最佳剂量、疗程及疗效。
四、免疫分子靶向治疗的进展及展望
乙型肝炎重症化是一个多因素相互促进、相互制约的复杂过程。免疫细胞及其分泌的多种细胞因子、趋化因子和黏附分子积极参与了乙型重型肝炎的发生、发展，并在其中发挥了重要作用。随着对乙型重型肝炎发生机制的进一步深入研究，各种致病因素的作用、相互关系将更加明了，而针对各种相关细胞因子或相关细胞活化通路的靶向阻断治疗已成为乙型重型肝炎治疗中的一个热点。近几年，国内外学者通过动物模型或体外细胞培养在Toll样受体、NK细胞及其受体、单核-巨噬细胞/免疫凝血系统、CTLA-4基因转染重组、程序性死亡受体-1(PD-1)等方面对慢性乙型重型肝炎开展了免疫分子靶向治疗研究，并有了一定的进展。
(一)Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)
Xing等应用流式细胞术检测早期和晚期肝衰竭患者单核-巨噬细胞TLR-4的表达，发现早期和晚期肝衰竭患者单核-巨噬细胞TLR-4水平相比对照组明显升高；在小鼠肝脏损伤模型中发现，TLR-3信号可以通过下调单核-巨噬细胞TLR-4的表达，从而减轻内毒素诱导的小鼠暴发性肝损伤；同时，CpG-TLR-9能特异性募集和活化肝脏NK细胞，并加重伴刀豆球蛋白A(ConA)诱发的小鼠急性肝损伤。运用抗体竞争性阻断TLR-4、TLR-9的方法有望减轻乙型重型肝炎的肝脏损伤。
(二)NK细胞及其受体
NK细胞在肝脏损伤和修复中起着重要作用，Zou等发现重度CHB患者外周血中的NK细胞比正常人、轻度CHB和肝硬化患者少，同时免疫组织化学结果表明，重度CHB患者的肝脏中NK细胞在原位肝脏组织中的表达比其他组高，说明NK细胞与乙型肝炎重症化有着紧密的联系。检测乙型重型肝炎患者NK细胞受体NKG2D的表达，结果显示乙型重型肝炎患者的NKG2D蛋白表达量明显高于正常人及CHB患者。Vilarinho等在小鼠重型肝炎模型中对非经典NK细胞上的NKG2D进行封闭能阻止该细胞介导的急性肝炎和肝损伤，提示NK细胞上的NKG2D是重型肝炎潜在的干预靶点。Chen等的研究结果表明NKG2D的配体(Rae1和Mult-1)表达水平在肝脏中显著上升，从而激活了NK细胞引起严重的肝损伤，该过程需要NK细胞分泌IFN-γ和IL-4的辅助，从而激活其他免疫细胞引发更严重的肝损伤。
(三)单核-巨噬细胞／免疫凝血系统
fgl2凝血酶原酶属于纤维蛋白原超家族，由活化的单核-巨噬细胞或内皮细胞产生，可直接催化凝血酶原为有活性的凝血酶，从而启动快速凝血过程，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，促进血栓形成，在重型肝炎发病机制中起重要作用。Zhu等报道，fgl2凝血酶原酶在重型肝炎患者的外周血单核-巨噬细胞和肝组织中均有特异性高表达，且与疾病的严重程度相关，用针对fgl2特异性抗体和反义RNA进行干预可明显提高实验动物的生存率，提示fgl2凝血酶原酶可引发肝脏纤维素沉积和微循环障碍，最终导致肝细胞坏死，从而成为重型肝炎发生的重要分子机制之一，为开辟新的诊疗方法提供了理论基础和靶目标。
(四)细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因转染重组
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)是T淋巴细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T淋巴细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。有学者将腺病毒编码的CTLA-4 Ig(AdCTLA-4 Ig)注入内毒素诱导的FHF小鼠体内，发现治疗组小鼠全部存活，肝出血性损伤及血清ALT水平显著降低，证实了CTLA-4信号通路与肝炎重症化密切相关。基因重组的CTLA-4 Ig可在体内外有效、特异性地抑制细胞和体液免疫反应，毒副作用极低，这为重型肝炎的免疫治疗提供了新的希望。
(五)程序性死亡受体-1
程序性死亡受体-1(PD-1)在乙型肝炎重症化中的作用因疾病的发生和发展不同而不同。在乙型肝炎重症化时，B7-H1和B7-DC在Kupffer细胞、肝窦内皮细胞和白细胞中的表达均升高，且炎症坏死的程度与PD-1水平呈正相关。Zhang等在研究患者的急性肝衰竭机制时发现了PD-1的刹车效果。PD-1高表达时特异性抑制机体的免疫反应，能减轻肝脏损伤；PD-1低表达则会失去对免疫反应的控制，易导致急性肝衰竭发生。如何平衡活化PD-1通路以缓解慢性乙型肝炎重症化与抗病毒的矛盾，以及选择怎样的时机在乙型重型肝炎的治疗中针对PD-1进行靶向治疗等相关问题，有待进一步研究。
基于乙型重型肝炎的特点，新的靶向治疗方法不断涌现，但大多是限于临床前阶段的相关研究，这些方法的效果需要进一步深入研究和证实。还有一些新的针对肝脏炎症和损伤的靶向治疗方法在临床上也在开展，如间充质干细胞和多种免疫细胞相互作用，进而发挥免疫调节功能。在动物模型和患者相关研究中，有些研究提示应用骨髓来源的间充质干细胞或脐带间充质干细胞能够缓解肝纤维化，并且能够逆转重型肝炎的发生。关于细胞移植治疗这方面的内容在后面章节有详细介绍，在此就不再赘述。
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