乙型重型肝炎(肝衰竭)特殊人群的治疗
李晨 万谟彬
一、乙型重型肝炎合并甲状腺功能亢进症(甲亢)患者的治疗
(一)概述
甲亢是由多种原因导致血中甲状腺激素过多所引起的，各种精神刺激造成神经系统功能紊乱是发生甲亢的重要因素，甲亢发病机制尚未完全阐明。其特征之一是血清中存在能与甲状腺组织起反应或刺激作用的自身抗体，这一抗体能刺激甲状腺提高其功能并引起组织的增生，主要抗体为促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、促甲状腺激素受体刺激性抗体(TSAb)等。当这些抗体与甲状腺细胞结合时，TSH受体被激活，以致甲状腺的功能受到刺激，引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大，其作用与TSH作用类似。现认为自身抗体的产生主要与基因缺陷相关的抑制性T淋巴细胞(Ts)功能降低有关。Ts功能缺陷导致辅助T淋巴细胞不适当致敏，并可能在IL-1和IL-2参与下使B淋巴细胞产生抗自身甲状腺抗体。
甲亢相关肝损害的发病机制可能为甲亢时过多甲状腺激素在肝脏降解增加，对肝脏产生直接毒性作用。甲亢高代谢状态使肝脏代谢活跃，造成肝细胞缺氧及营养不良，对肝脏多种酶的活性产生一定影响。甲亢时肝脏合成甲状腺球蛋白减少，导致游离甲状腺激素(FT3，FT4)增多，加重肝损伤。当甲亢合并相关心脏病并发心力衰竭时，还会加重肝脏缺血，从而进一步加重肝损伤。由于上述原因，甲亢可导致肝功能或肝酶学指标发生变化，甚至出现乙型重型肝炎(肝衰竭)。
抗甲状腺药物(ATD)，如丙硫氧嘧啶(PTU)、甲巯咪唑(MMI，他巴唑)，可导致或加重肝损伤甚至引起乙型重型肝炎(肝衰竭)，其发病机制与机体的异质性反应相关。ATD相关肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型三类。PTU导致的肝损伤以肝细胞损伤型为主，MMI导致的肝损伤以胆汁淤积型为主。其中MMI(3.17‰)导致肝损伤的风险高于PTU(1.19‰)，尤其是高剂量MMI导致肝损伤的风险更高，但两者导致肝衰竭的风险未见明显差异(MMI为0.32‰，PTU为0.68‰)。放射碘治疗也有导致肝损伤的病例报道。
(二)甲亢的治疗
甲亢的一般治疗包括注意休息，补充足够热量和营养(包括糖类、蛋白质和B族维生素)，应用普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等β受体阻滞剂，改善甲状腺毒症症状。
1.药物治疗
常用ATD为PTU、MMI，其适应证如下：①病情轻、甲状腺较小的甲亢患者；②年龄小(20岁以下)，孕妇、年老体弱者或合并严重肝、肾疾病或心脏病而不宜手术者；③手术前准备；④手术治疗后复发又不宜用放射性同位素治疗者；⑤作为放射性同位素治疗的辅助治疗。除妊娠早期、甲状腺危象、对MMI治疗过敏或不敏感同时又拒绝131I治疗或手术治疗者选用PTU治疗外，对于任何选择ATD治疗的患者均推荐选用MMI治疗。治疗方法如下：MMI 30～45mg/d或PTU 300～450mg/d，分三次口服。MMI半衰期长，可以每天单次服用。当症状消失，血中甲状腺激素水平接近正常后逐渐减量。由于T4的血浆半衰期为7天，加上甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要2周时间，所以ATD开始发挥作用多在4周以后。减量时每2～4周减药一次，每次MMI 减量5～10mg/d(PTU 50～100mg/d)，减至最低有效剂量时维持治疗，MMI为5～10mg/d，PTU为50～100mg/d，总疗程一般为1～1.5年。起始剂量、减量速度、维持剂量和总疗程均有个体差异，需要根据临床实际掌握。近年来提倡MMI小量服用法，即MMI 15～30mg/d，治疗效果与40mg/d相同。ATD的副作用是皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等。中毒性肝病的发生率为0.1%～0.2%，多在用药后3周发生，表现为变态反应性肝炎，转氨酶显著上升，肝脏穿刺可见片状肝细胞坏死，病死率达25%～30%。PTU可以引起20%～30%的患者转氨酶升高，升高幅度为正常上限值的1.1～1.6倍。MMI还可导致胆汁淤积性肝病，肝脏活组织检查示肝细胞结构存在、小胆管内可见胆汁淤积、外周有轻度炎症，停药后本症可以完全恢复。鉴于PTU、MMI均存在一定的肝损伤作用，使用ATD可能进一步加重肝功能损害，因此甲亢合并乙型重型肝炎时一般较少使用，或在保肝的同时口服小剂量ATD进行治疗。
2.放射碘治疗
131I治疗需根据患者甲状腺重量和甲状腺131I摄取率计算使用剂量。其适应证如下：①成人Graves甲亢伴甲状腺肿大Ⅱ度以上；②ATD治疗失败或过敏；③甲亢手术后复发；④甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；⑤甲亢合并白细胞和(或)血小板减少或全血细胞减少；⑥老年甲亢；⑦甲亢合并糖尿病；⑧毒性多结节性甲状腺肿；⑨自主功能性甲状腺结节合并甲亢。相对适应证如下：①青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；②甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；③浸润性突眼。131I治疗甲亢后的主要并发症是甲状腺功能减退症(甲减)。131I治疗甲亢效果确切，乙型重型肝炎合并甲亢不是131I治疗的绝对禁忌证，但治疗须十分谨慎，因131I治疗后甲状腺滤泡被破坏而释放大量甲状腺激素，可引起甲亢症状一过性加重，进而加重肝功能损伤，或致甲亢危象等并发症，严重者危及生命。待肝功能有所好转后再进行131I治疗会提高患者的安全性，并要求在治疗期间密切监测肝功能和甲状腺功能。131I治疗可能会导致甲状腺功能减退，可用L-T4替代治疗。
3.糖皮质激素治疗
在应用核苷(酸)类似物抗HBV治疗基础上，可用中小剂量糖皮质激素治疗，如甲基泼尼松龙、氢化可的松等。地塞米松主要用于甲亢危象的抢救。在糖皮质激素治疗期间，注意监测HBV DNA，预防HBV反跳、再激活。在糖皮质激素治疗停止后，抗病毒治疗应当持续达到与慢性乙型肝炎患者或肝硬化患者同样的停药标准。
4.人工肝治疗
人工肝治疗可减少和净化血液中的毒性物质，补充白蛋白、凝血因子，起到辅助性支持作用，减轻肝功能损伤，同时可清除甲亢的致病因子及降低血液中过高的甲状腺激素水平，纠正机体高代谢，利于患者度过危险期，为进一步治疗提供条件。人工肝治疗对有症状的甲亢患者更为适宜，有条件的情况下应尽早进行该治疗。治疗常采用血浆置换、分子吸附循环系统(MRAS)治疗、胆红素吸附等方法。人工肝治疗在临床中得到了一定的运用，也取得了较好的疗效，有研究表明接受人工肝治疗的患者好转率(80%)明显高于接受内科常规治疗的患者(40%)，人工肝治疗能显著改善患者肝功能、甲状腺功能指标，缩短凝血酶原时间。有研究显示针对肝衰竭合并甲亢患者，人工肝联合131I(1~2次人工肝治疗后)治疗较单纯人工肝治疗，可以快速降低甲状腺激素水平、改善肝功能，提高患者生存率。
5.手术治疗
针对具有压迫症状或甲状腺重度肿大、伴有甲状腺癌、放射性碘摄取率低、不耐受ATD治疗、妊娠期ATD控制不佳的患者，甲状腺次全切除术能快速控制症状，促进肝功能恢复。但由于合并乙型重型肝炎，机体凝血功能存在严重障碍，且机体耐受性差，一般情况下不宜行手术治疗。
6.其他治疗
碘剂的主要作用为抑制甲状腺释放甲状腺激素，通常与ATD同时使用。锂制剂可以抑制甲状腺激素分泌，并且不影响甲状腺对放射碘的摄取，主要用于对ATD及碘剂均过敏的患者，因其毒副作用较大，适用于短期治疗。
7.甲亢危象的治疗
甲亢危象患者的死亡率极高，因此必须从预防着手，一旦发生甲亢危象，应立即采取综合措施进行抢救。饮食应给予高热量、高蛋白、高糖等，加强支持疗法，保持水、电解质平衡，有感染时给予适当的抗生素治疗。对症处理方法如下：抢救甲亢危象非常重要，包括采用药物或物理降温，避免使用水杨酸盐降温，因为它可竞争T3、T4与甲状腺结合球蛋白的结合，使游离甲状腺激素增加，大量水杨酸盐也可增加代谢率；吸氧，纠正水及电解质紊乱，补充葡萄糖和维生素，烦躁时可使用镇静剂，必要时采用人工冬眠。积极去除诱因，尽快抑制甲状腺激素的生成和分泌，抑制甲状腺激素合成首选PTU，首剂用量为600mg，口服，此后每8h口服200mg；或者MMI，首剂用量为60mg，口服，此后每8h口服20mg。神志不清者，可鼻饲注入。碘化钠1 g加入10％葡萄糖注射液，静脉滴注24h，一般3～7天；也可口服复方碘溶液，每天40滴左右，并逐渐在2周内停用。普萘洛尔有抑制外周组织T4转化为T3和减轻交感神经兴奋的作用，可20～40mg、每6～8h口服一次，或1mg稀释后静脉缓慢注射。糖皮质激素的应用既可抑制甲状腺激素的释放，又可减少T4向T3转化，并可纠正在甲亢危象时肾上腺皮质功能的相对不全。常用药物有氢化可的松200～500mg/d，或地塞米松15～30mg/d。如果经1～2天上述治疗，症状无好转或加重，提示可能是甲状腺激素的分解缓慢，可考虑血浆置换、血液透析治疗，以清除血液循环中浓度过高的甲状腺激素。
(三)乙型重型肝炎的治疗
1.一般支持治疗
卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担。加强神经状态、生命体征、实验室检查等病情监护。推荐肠内营养，高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食；进食不足者，每天静脉补给热量、液体、维生素及微量元素，鼓励夜间加餐补充能量。积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子。注意纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症。注意消毒隔离，加强口腔护理、肺部及肠道管理，预防医院内感染。
2.针对病因和发病机制的治疗
对于HBV DNA阳性初治患者，应尽早使用如恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)、丙酚替诺福韦(TAF)等快速强效的核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗，并在病情稳定后继续使用。对存在明显肾功能异常的患者，尽量避免使用TDF治疗。经治或正在应用非首选核苷(酸)类似物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。例如，应用阿德福韦酯(ADV)的患者，建议换用ETV、TDF、TAF；应用拉米夫定(LAM)或替比夫定(LdT)的患者，建议换用TDF、TAF或ETV；曾有LAM或LdT耐药者，建议换用TDF或TAF；曾有ADV耐药者，建议换用ETV、TDF或TAF。治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药患者，建议换用TDF或TAF。经治或正在应用首选核苷(酸)类似物治疗的患者，一旦出现耐药也需要根据耐药位点更换药物或采用联合治疗方案。曾有ETV耐药患者，建议换用TDF或TAF。对于存在多耐药位点(A181T+N236T+M204V)的患者，建议ETV联合TDF，或ETV联合TAF。治疗中应定期监测，注意是否维持病毒学应答，为防止出现病毒耐药，不能轻易停药，以免出现停药后病毒反跳导致病情加重。在肝衰竭的前期或早期可考虑进行免疫调节治疗，以调节肝衰竭患者机体免疫功能、减少感染等并发症，可酌情使用胸腺肽α1等。为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1脂质体等药物。可应用肠道微生态调节剂、乳果糖，以减少肠道细菌移位或内毒素血症；酌情应用改善微循环药物及抗氧化剂，如N-乙酰半胱氨酸(NAC)和还原型谷胱甘肽等。
3.护肝治疗
推荐应用抗炎护肝药物、肝细胞膜保护剂、解毒保肝药物以及利胆药物。例如复方甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，这些药物可以减轻肝损伤，减轻肝内胆汁淤积，改善肝功能。
4.防治并发症
积极预防并治疗肝性脑病、脑水肿、肝肾综合征、感染、消化道出血、低钠血症及顽固性腹水、肝肺综合征等。
5.人工肝治疗
人工肝分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效。各种人工肝的原理不同，因此应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用。生物型及混合型人工肝不仅具有解毒功能，还具备部分合成和代谢功能，是人工肝发展的方向，现正处于临床研究阶段。
6.原位肝移植治疗
原位肝移植是治疗中晚期肝衰竭最根本的治疗手段，有条件时可根据患者具体情况考虑实施。
(四)乙型重型肝炎合并甲亢的治疗展望
乙型重型肝炎合并甲亢尚无统一的治疗指南或治疗标准，目前主要是根据两种疾病的具体病情分别实施治疗，包括ATD联合131I、ATD联合人工肝、人工肝联合131I、介入治疗、糖皮质激素、β受体阻滞剂等，关键是患者是否能够承受某种治疗，因此个体化方案的选择十分重要。有研究表明，人工肝治疗的乙型重型肝炎合并甲亢患者，在甲亢症状得到控制、病情相对稳定时结合131I治疗有助于改善患者临床症状和促进肝功能恢复正常，该方案比单纯ATD治疗效果好。甲状腺介入栓塞治疗目前主要定位在自身免疫性甲状腺疾病中难治性Graves的补充或替代治疗，也有扩大到经系统ATD治疗控制不佳者，或患者不愿长期服药而愿意接受介入治疗者，均取得了满意的临床效果，目前其适应证范围还未明确，除动脉造影的一般禁忌证外尚无其他绝对禁忌证，甲状腺疾病介入治疗容易产生如脑梗死、甲亢危象、低钙血症、周期性麻痹等严重并发症，从而限制了该治疗在临床中的运用。
二、妊娠期乙型重型肝炎患者的治疗
(一)概述
我国是乙型肝炎高发国家，妊娠导致慢性乙型肝炎病情加重，甚至乙型重型肝炎者并不少见。妊娠期妇女血清蛋白、血糖、糖原储备减少，雌激素显著增多，新陈代谢旺盛，使肝脏负担加重，感染HBV后免疫反应过于剧烈，从而造成大量肝细胞坏死、肝功能严重受损。另外，妊娠期胎盘产生的绒毛膜促性腺激素、雌激素、孕激素、泌乳素、糖皮质激素、甲胎蛋白等均有免疫抑制作用，尤其是抑制T淋巴细胞介导的细胞免疫，故容易诱发HBV活动。妊娠合并乙型重型肝炎可引起全身代谢功能障碍，导致孕产妇肝衰竭、肾衰竭、肺水肿、产后出血、弥散性血管内凝血、胎儿窘迫、早产、围产儿死亡等。很多学者认为只有去除妊娠这个危险因素，妊娠合并乙型重型肝炎患者才有可能救治成功。但是，孕周小的孕妇过早进行手术终止妊娠可能导致胎儿存活率下降，并影响到产妇以后的生育能力；另外，分娩本身是一种创伤，妊娠合并乙型重型肝炎患者病情危重，终止妊娠可能导致患者病情迅速加重、急剧恶化。因此，部分病情较轻的妊娠合并乙型重型肝炎患者经综合的积极治疗，病情可以得到好转，在病情许可下延长孕周再终止妊娠，胎儿存活率提高。妊娠合并乙型重型肝炎患者病情危重，病死率较高，其治疗较为复杂，牵涉多专业合作和多种治疗方法的应用，临床上应高度重视。
(二)产科治疗
妊娠合并乙型重型肝炎的患者常出现胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)、早产、胎儿窘迫、死胎，因此，妊娠合并乙型重型肝炎分娩前的产科治疗至关重要。
孕期需预防性治疗FGR，改善微循环，改善子宫胎盘血供。妊娠合并乙型重型肝炎的患者也常合并微循环障碍，治疗FGR同时也有利于内科治疗。妊娠合并乙型重型肝炎的患者因免疫反应引起微循环障碍，40%患者合并妊娠期高血压，因此运用硫酸镁抑制早产的同时也利于改善微循环、解痉，以防治妊娠期高血压。孕期可用地塞米松促胎肺成熟。地塞米松有利于减轻HBV所致的免疫反应和患者临床症状，增强机体对有害刺激的耐受性，争取抢救时间，帮助重症患者渡过难关。
妊娠合并乙型重型肝炎是我国孕产妇死亡的重要原因之一，病死率为60%～90%。合理的产科处理是妊娠合并乙型重型肝炎患者救治成功的一个重要因素，分娩是妊娠合并乙型重型肝炎患者病情变化的一个转折点，分娩方式的选择是决定妊娠合并乙型重型肝炎患者预后的主要因素之一。乙型重型肝炎妊娠晚期患者，根据患者病情、胎儿情况适时终止妊娠。若孕周小，胎儿不成熟，经综合治疗后病情好转，可在严密监测下延长孕周，若出现产科指征，需终止妊娠。
1.终止妊娠时机的选择
终止妊娠需要患者病情进展势头减缓，相对稳定，特别是要求凝血功能达到能耐受手术的水平。妊娠合并乙型重型肝炎患者终止妊娠的条件如下：经积极治疗病情有所稳定，主要是凝血功能及白蛋白、血清总胆红素等水平稳定24h；或出现严重产科并发症如胎儿窘迫、胎盘早剥等；或出现临产征兆。
2.分娩方式的选择
(1)乙型重型肝炎妊娠早期患者应在积极治疗的情况下，待病情稳定后施行人工流产术，清除胚胎组织后一般出血较少，对病情影响较小。
(2)乙型重型肝炎妊娠中期患者宜行保肝治疗而不宜行引产术，但经积极治疗病情无好转者于支持治疗后可引产，依沙吖啶引产效果优于水囊引产，对肝功能影响不大。
(3)乙型重型肝炎妊娠晚期患者，根据患者病情和胎儿情况，应适时终止妊娠。分娩方式建议选择剖宫产，这样能尽快终止妊娠，术中应视情况果断行子宫切除术，有利于患者病情恢复，降低病死率，其可能原因有如下几种。
①减少出血：子宫切除直接去除了主要出血灶，术中可对出血部位进行针对性缝扎止血，可有效地减少出血。
②减少产褥感染：子宫切除直接去除了主要感染灶，有利于减少产褥感染。
③减轻肝肾负担：产后子宫复旧主要表现为肌细胞的胞质蛋白质被分解排出，裂解的蛋白质及代谢产物经肝脏转化，经肾脏排出体外。这必然对肝肾功能造成一定影响。子宫切除后患者不存在子宫复旧问题，可减轻肝肾负担。
④阴道分娩时间难以控制，产程长则会消耗巨大的精力、体力，加上疼痛等方面影响，将加重肝功能损害。而剖宫产加子宫切除手术时间短，患者消耗少，疼痛减轻，有利于病情的恢复。
3.分娩期及产褥期的管理
分娩期管理：分娩前尽量纠正凝血功能，选择较为安全的分娩方式，要做好围手术期的处理，麻醉方式以气管内全麻为宜，避免使用对肝脏有损害的麻醉药物。选择脐耻之间正中直切口，可减少对腹直肌的损伤以及腹壁血肿的发生。胎儿娩出后可行子宫动脉上行支结扎、肌内注射卡前列素氨丁三醇、宫腔填塞等措施预防产后出血。产褥期管理：分娩后应加强对患者病情的监护，防止出血、感染及肝病相关并发症。同时加强肝脏基础疾病的治疗，促进患者肝功能的修复。
(三)内科综合治疗
妊娠合并乙型重型肝炎患者病情复杂、病死率高。迄今尚无特效治疗，早期诊断、密切监测、综合治疗、积极防治并发症对改善预后有重要作用。对乙型重型肝炎的治疗主要参照一般患者实施包括病因治疗在内的内科综合治疗(见本节肝衰竭治疗相关内容)。
目前已经达成共识，对于HBV DNA阳性妊娠患者，在知情同意的情况下应尽早使用核苷(酸)类似物(如TDF、LdT)进行抗病毒治疗。已有证据表明，妊娠期间TDF、LdT治疗是有效的，且对母婴均无安全性方面的影响。目前我国慢性乙型肝炎防治指南及专家共识推荐，对于HBV DNA>2×106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠24～28周可以使用TDF或LdT阻断母婴垂直传播。而对于妊娠合并HBV相关肝衰竭的患者，只要HBV DNA检测阳性，就应该立即接受抗病毒治疗。
(四)妊娠合并乙型重型肝炎治疗展望
对于妊娠晚期合并乙型重型肝炎的患者应尽量告知风险，原则上建议剖宫产同时行子宫切除。对部分患者，若病情较轻，并发症较少，特别是凝血功能较好、凝血酶原活动度能维持在40%以上，在术中宫缩良好，出血不多，探查肝脏缩小不明显者，可考虑保留子宫。如保留子宫，术中、术后应采取足够措施减少出血，包括子宫动脉结扎、B-Lynch缝合、应用足量的促子宫收缩药物(如卡前列素氨丁三醇、米索前列醇、缩宫素等)，并注意阴道流血情况。妊娠合并乙型重型肝炎患者凝血功能障碍严重，靠压迫不容易止血；另外，妊娠子宫主韧带和宫骶韧带较柔软，若有局部水肿、术中触摸不清及下推膀胱不够低，则容易损伤输尿管。子宫次全切除手术既可减少膀胱底静脉丛的损伤和出血，又可避免输尿管损伤，手术方法既简便又安全，手术时间短，同时又达到了子宫切除的目的。目前有妊娠合并肝衰竭患者接受肝移植手术治疗的病例报道，该病例显示出良好的手术耐受性，并且改善了预后，但仍需得到大规模临床研究的证实。
三、乙型重型肝炎合并糖尿病患者的治疗
(一)概述
CHB患者，特别是肝硬化同时存在糖尿病的患者较为常见，一般表现为三种形式，即肝病导致糖代谢紊乱和糖尿病、糖尿病本身或治疗药物引起肝损伤、糖尿病合并肝病。乙型重型肝炎患者合并的糖尿病以2型糖尿病为主，患者病情较为危重。目前该病发病机制尚不清楚，可能因乙型重型肝炎患者肝细胞损害严重，肝功能明显异常，葡萄糖激酶和糖原合成酶的活性降低，影响葡萄糖的磷酸化和糖原合成，导致血中葡萄糖浓度升高。多数学者认为可能与以下因素有关：①乙型重型肝炎患者外周组织产生胰岛素抵抗增加。患者外周组织胰岛素受体数目减少及生理作用下降，使这些组织对胰岛素生理作用的敏感性降低，同时对胰高血糖素、生长激素、游离脂肪酸等胰岛素拮抗物质灭活减少而形成胰岛素抵抗。胰岛素的代谢与分泌异常导致慢性高胰岛素血症，也使患者产生胰岛素抵抗。②HBV及其免疫复合物损害肝脏和胰岛细胞，研究表明肝脏和胰腺有着相似的组织结构和胚胎起源，HBV除损害肝脏外，对胰腺也有直接损害。③肝细胞损害、肝功能障碍影响机体对葡萄糖的利用和转化，肝功能障碍使糖代谢酶的活性降低，影响葡萄糖的磷酸化、糖原的合成及葡萄糖的利用。④血浆白蛋白明显减少，其结合皮质醇减少，游离皮质醇增加可促进糖异生，抑制组织细胞对糖的氧化分解作用。⑤肝细胞广泛病变时，胰高血糖素、生长激素、皮质醇等在肝内灭活减少，血浆浓度增高，均可使血糖升高。⑥胰岛素的分解与代谢异常，乙型重型肝炎患者常伴营养缺乏，可使胰岛细胞变性，而治疗中静脉输注大量葡萄糖也可能过度刺激胰岛β细胞，使其功能衰竭。⑦重型肝炎患者多数出现低钾血症、缺锌等电解质紊乱。低钾血症、缺锌、服用噻嗪类及呋塞米等利尿药、应用糖皮质激素，均可导致糖耐量减低，血糖升高。⑧乙型重型肝炎患者可出现严重内毒素血症，内毒素刺激肝脏一氧化氮合酶，使血浆一氧化氮水平增高，对肝脏合成代谢及血流动力学变化起重要调节作用，一氧化氮对胰岛β细胞有破坏作用。
(二)糖尿病的治疗
积极给予抗病毒及保肝、降酶、退黄、支持、对症等常规治疗，积极处理并发症。加强对糖尿病患者的教育和管理，监测血糖、糖化血红蛋白、血压、血脂、体重等。在此基础上对血糖轻中度升高者，以饮食控制为主，给予高蛋白、高纤维、低脂肪饮食，避免高糖饮食和使用糖皮质激素、噻嗪类利尿药，部分患者经抗病毒治疗后，血糖即可得到较好的控制。对于饮食控制后血糖不能控制及血糖中重度升高的患者，应给予胰岛素治疗，并严密观察血糖和尿糖变化情况。
1.医学营养支持治疗
糖尿病较轻者每天摄糖量在300～400 g，既可满足肝细胞对葡萄糖的需求，又可控制血糖不致太高，脂肪不宜过多，以免加重肝损伤。尽量减少反式脂肪酸的摄入，适当增加富含n-3脂肪酸的摄入比例，控制胆固醇的过多摄入。能耐受优质蛋白饮食者应尽量给予优质蛋白，必要时可补充复方α-酮酸制剂。饮食上注意以下原则：①总热能控制合理；②三大营养素比例适当；③微量营养素、B族维生素、维生素C、维生素D及膳食纤维充足；④限制单糖、双糖；⑤少食多餐，合理分配；⑥规律进餐；⑦饮食均衡；⑧水果和蔬菜不能替换；⑨汤水不能代替肉类；⑩适当限钠，每天不超过2000mg。
2.口服药物
在控制饮食、保肝、抗病毒和应用胰岛素治疗时，可应用α糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)控制餐后高血糖，该药对降低血氨、改善肝性脑病患者的症状也有一定的作用。尽量不使用双胍类(此类药物抑制患者的食欲，加重肝损伤，并有增加乳酸酸中毒的风险)、磺脲类及格列奈类(此类药物加剧内源性高胰岛素血症，加重肝损伤)、噻唑烷二酮类(活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限值2.5倍禁用)等口服降糖药。二肽基肽酶4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等新型降糖药物对糖尿病患者具有较好的临床疗效，但对合并肝衰竭患者的应用仍缺乏相关研究。(https://www.daowen.com)
3.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂
该药通过激动GLP-1受体发挥降低血糖的作用，是近些年治疗糖尿病的新型药物。目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽，它们均需皮下注射。该药对合并肝衰竭患者的应用尚缺乏相关研究。
4.胰岛素
胰岛素是最好的保肝和治疗糖尿病的药物，应用胰岛素进行治疗，不但可促进体内葡萄糖的利用，而且可改善全身的营养状况，降低血糖，又有利于肝细胞修复，促进肝功能恢复，利于肝病的治疗。当血糖控制不满意时应及早使用胰岛素强化治疗高血糖症，可能引起胰岛素抵抗性逆转，增强胰岛素的效应，促进肝糖原的合成，使高血糖症得以纠正，有利于肝功能恢复。
在应用胰岛素治疗时，用量及方法与2型糖尿病有所区别，具体措施如下。
(1)由于患者血中胰岛素水平不稳定，为了避免低血糖，胰岛素剂量应在原计算量的基础上减少1/3。
(2)要以短效胰岛素或速效胰岛素类似物为主，慎用中效胰岛素，禁用长效胰岛素，否则易出现长时间低血糖。
(3)最好采用输液泵或胰岛素泵，它们可以随时调节胰岛素用量，准确、安全。
(4)治疗过程中血糖不宜降得过低，以保证肝脏的血糖供应。血糖降低的标准：一般空腹血糖控制在6～8mmol/L，餐后血糖控制在6～10mmol/L。因肝病患者肝糖原合成障碍，储存分解能力下降，如血糖降得太低，可发生低血糖昏迷。同时注意某些药物对肝功能及糖代谢的影响，特别在输注葡萄糖时要同时加适量胰岛素，以免诱发糖尿病。
(5)若遇糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症昏迷患者，则应给予补液、持续泵入胰岛素、纠正酸中毒等综合治疗，待病情控制后给予常规治疗。
(三)内科综合治疗
对乙型重型肝炎患者应常规进行空腹血糖测定，必要时应加做糖耐量试验，尽可能做到早发现、早诊断、早治疗。早期诊断及积极合理的治疗是控制病情、改善预后的关键。治疗乙型重型肝炎合并糖尿病时，首先应把肝病的治疗放在首位，积极治疗原发肝病，包括使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗及治疗其他并发症，改善肝功能，减轻肝细胞的损伤(见本节肝衰竭治疗相关内容)。由于乙型重型肝炎患者肝功能较差，口服降糖药存在肝损伤风险，应把胰岛素治疗作为首选。对于由降糖药物导致肝损伤的患者，应立即停用相关降糖药物，改用胰岛素治疗。
(四)乙型重型肝炎合并糖尿病的治疗展望
乙型重型肝炎合并糖尿病的治疗目的是改善和保护肝功能、降低血糖、缓解症状、降低病死率。原则上禁用磺脲类和双胍类制剂，因为磺脲类制剂刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，会加剧内源性高胰岛素血症；而双胍类制剂在肝功能不全时易导致乳酸酸中毒。胰岛素能快速控制血糖，阻止肝细胞损伤的进一步发展，副作用小，因而应作为控制血糖的首选，且主张尽早使用。二肽基肽酶4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、GLP-1受体激动剂等新型降糖药物具有较好的临床疗效，仍需要更多研究来充分证实这些药物治疗糖尿病合并乙型重型肝炎(肝衰竭)患者的安全性和有效性。
四、乙型重型肝炎合并结缔组织病患者的治疗
(一)概述
结缔组织病是风湿性疾病中的一大类，它除了具有风湿病的慢性病程、肌肉和关节病变外，还具有如下特点：①属于非器官特异性自身免疫性疾病，患者机体的淋巴细胞丧失了对自身组织的免疫耐受性，以至于淋巴细胞对自身组织出现免疫反应从而导致组织损伤，这是该类疾病的发病基础，与病原体感染、遗传、隐藏的细胞表位重新暴露、性别、超抗原等因素相关；②以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础；③病变可累及包括肌肉、骨骼系统在内的多个系统；④同一疾病在不同患者中的临床谱和预后差异很大；⑤对糖皮质激素治疗有一定反应。结缔组织病与乙型重型肝炎可以独立发病，结缔组织病本身也可以导致程度不等的肝损伤。慢性乙型肝炎或者HBV携带状态合并结缔组织病的患者在接受糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗时，如不同时实施抗病毒治疗，可能导致HBV激活出现乙型重型肝炎。结缔组织病患者接受非甾体抗炎药治疗也可能引起和(或)加重肝损伤。本节列举系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征三种常见结缔组织病合并乙型重型肝炎(肝衰竭)的治疗。
(二)结缔组织病的治疗
1.系统性红斑狼疮的治疗
目前系统性红斑狼疮(SLE)还没有办法根治，但恰当的治疗可以使大多数患者病情缓解。强调早期诊断和早期治疗，以避免或延缓不可逆的组织脏器的病理损害。常用治疗手段：①抗疟药，用于控制皮疹和减轻光敏感，还可以改善狼疮肾炎及神经性狼疮症状，并能减少复发和提高患者的生存率，如氯喹、羟氯喹。②糖皮质激素，可以快速抑制机体的免疫状态、减轻患者临床症状。用于诱导缓解和长期维持治疗时，起始剂量应该足量，之后缓慢减量，长期维持；对肝功能损害的患者建议选用泼尼松龙或甲泼尼龙；注意预防激素相关并发症。③非甾体抗炎药，用于控制关节炎。④免疫抑制剂，有利于更好地控制SLE活动，减少SLE暴发，并减少糖皮质激素的使用量。如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯、环孢素等。⑤生物制剂，通过有效清除体内B淋巴细胞，能有效改善患者的临床症状和实验室指标。如抗B淋巴细胞刺激因子抑制剂，贝利木单抗，在欧美已应用于临床，在国内即将上市；抗CD20单抗、抗肿瘤坏死因子α单抗、抗IL-10单抗等。生物制剂在治疗SLE中的应用还有限，其疗效和不良反应有待大规模临床试验及长期随访证实。⑥造血干细胞移植：SLE的多基因异常表现在多能造血干细胞基因水平，由此分化出异常的淋巴细胞。破坏原有的异常免疫，通过造血干细胞移植的手段重建正常的免疫系统，使从根本上治疗SLE成为可能，但该治疗手段开展时间短，还有待进一步观察。此外，针对重症SLE出现严重血小板减少性紫癜的患者，静脉注射大剂量丙种球蛋白是一种有力的辅助治疗措施。
目前SLE的治疗，需根据患者病情严重程度制订具体方案。①轻型SLE的治疗。可选择非甾体抗炎药、抗疟药，治疗无效后可考虑小剂量使用糖皮质激素，泼尼松≤10mg/d或甲泼尼龙≤8mg/d有助于控制病情，通常副作用较小。必要时可联合免疫抑制剂治疗。②中度活动性SLE的治疗。诱导缓解阶段：激素用量通常为口服泼尼松0.5～1mg/(kg·d)［甲泼尼龙0.4～0.8mg/(kg·d)］，如需控制持续高热等急性症状，可分次服用。一般需同时加用免疫抑制剂。维持阶段：诱导缓解治疗4～8周后，激素以每1～2周减原剂量10%的速度减量，直至泼尼松<10mg/d(甲泼尼龙<8mg/d)，若病情出现反复可加激素用量或加用免疫抑制剂。③重型SLE的治疗。诱导缓解阶段：激素用量为口服泼尼松1mg/(kg·d)［甲泼尼龙0.8mg/(kg·d)］，配合免疫抑制剂。Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ+Ⅲ型/Ⅴ+Ⅳ型狼疮肾炎可静脉滴注甲泼尼龙500～1000mg，连续3天冲击治疗，配合免疫抑制剂。维持阶段：病情稳定后2周或疗程8周内，激素以每1～2周减原剂量10%的速度缓慢减量，若病情出现反复可加激素用量或加用免疫抑制剂。④狼疮危象的治疗。需要大剂量激素冲击治疗，甲泼尼龙500～1000mg/d，加入5%葡萄糖注射液100～250mL，缓慢静脉滴注1～2h，连续应用3天为1个疗程。如危象仍未得到控制，可在冲击治疗5～30天后再次冲击治疗。冲击治疗后仍需继续口服激素治疗，并逐渐减量至控制病情的最小剂量。
2.类风湿性关节炎的治疗
目前对类风湿性关节炎(RA)的治疗目的主要是缓解患者症状，尚无可以根治该病的方法，通过休息、药物、急性期关节制动、恢复期关节功能锻炼、物理治疗等达标治疗手段，起到缓解症状、控制病情的作用，在治疗期间注意监测关节疼痛、肿胀数量，以及血沉、C-反应蛋白、类风湿因子、抗环瓜氨酸蛋白抗体的数值。药物治疗方法如下：①非甾体抗炎药，如布洛芬，1.2～3.2g/d，分3～4次口服；萘普生每天0.5～1 g，分两次口服；此外，还有吲哚美辛、双氯芬酸、美洛昔康等。②抗风湿药，如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等。为减少胃肠道副作用、肝功能损伤，甲氨蝶呤治疗期间可补充叶酸。当单用一种抗风湿药治疗未达标时，可以联合另一种或另两种抗风湿药治疗。需要注意的是，常用的抗风湿药都有导致肝损伤的可能，因此应用时需密切监测肝功能。③生物制剂，如TNF-α拮抗剂、托珠单抗、托法替布，在临床运用中取得了良好的疗效。当抗风湿药联合其中一种治疗未达标时，可在三者间更换另外一种进行治疗。④糖皮质激素，对于中、高疾病活动度的RA患者，可以选用抗风湿药联合糖皮质激素(泼尼松≤10mg/d或等效的其他药物)治疗，达到快速控制症状的目的。
3.原发性干燥综合征的治疗
目前对原发性干燥综合征(PSS)的治疗目的主要是缓解患者症状、阻止疾病的发展和延长患者的生存期。尚无可以根治该病的方法，由于累及器官较多，推荐多学科诊治。PSS的治疗包括3个层次：①涎液、泪液的替代治疗；②刺激涎液和泪液分泌；③保护外分泌腺体和脏器功能。具体治疗措施：戒烟、酒，避免使用抗胆碱能药物。保持口腔清洁、勤漱口，使用人工唾液。用人工泪液滴眼，睡前以眼药膏保护角膜。补钾适用于有肾小管酸中毒、低血钾性麻痹者，根据血钾变化，每天可静脉输入氯化钾6～9 g，平稳后改服含钾枸橼酸合剂。可用非甾体抗炎药治疗肌肉及关节疼痛。可使用毛果芸香碱、西维美林等胆碱受体激动剂改善外分泌腺体功能。糖皮质激素适用于合并有神经系统损伤、肾小球肾炎、间质性肺炎、肝功能损伤、血细胞降低、肌炎等症状的患者，泼尼松每天1.0mg/kg，症状缓解后逐渐减量。对合并有重要脏器损伤者，如乙型重型肝炎者，宜在应用糖皮质激素的同时加用免疫抑制剂，如环磷酰胺1～2mg/(kg·d)，口服或静脉注射，硫唑嘌呤1～2mg/(kg·d)，口服，必要时联合丙种球蛋白。服药期间，每周复查2次血常规，并嘱患者多饮水。针对急性横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎及干燥相关脑桥中央髓鞘溶解等神经系统疾病，可以进行血浆置换。使用抗CD20抗体和抗CD22抗体进行B淋巴细胞清除治疗可以改善PSS患者的病情，但该类型生物制剂可明确导致乙型肝炎患者出现病毒再激活，因此这类药物在乙型重型肝炎(肝衰竭)合并PSS患者中的应用受到限制。联合化疗适用于合并淋巴瘤者。
(三)内科综合治疗
当治疗乙型重型肝炎合并结缔组织病患者时，在应用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂之前需行HBV相关检查，即使HBV DNA阴性，也应在糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗前1周开始使用ETV、TDF或TAF等核苷(酸)类似物。在糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间，对于使用B淋巴细胞单克隆抗体者，停用抗病毒药物时更需谨慎。对于有肝硬化基础的乙型重型肝炎患者，需长期治疗，应选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。不可随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用或更换为未发生变异的高基因耐药屏障核苷(酸)类似物。在抗病毒治疗的同时，应加强护肝、退黄、对症等治疗(见本节肝衰竭治疗相关内容)。
(四)乙型重型肝炎合并结缔组织病的治疗展望
乙型重型肝炎患者，特别是在使用糖皮质激素治疗时容易并发细菌或真菌感染，发生其他并发症如肝肾综合征、肝性脑病等的概率增高，加快了病情进展，影响乙型重型肝炎的预后，使病死率升高。乙型重型肝炎合并结缔组织病的治疗复杂、预后较差。越来越多的免疫抑制剂、生物制剂的上市，为结缔组织病患者的治疗带来了新的希望，但也带来了激活HBV的可能，应积极选用ETV、TDF、TAF等高基因耐药屏障核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗。
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