乙型肝炎重症化和乙型重型肝炎(肝衰竭)肝外器官功能衰竭的治疗
陈韬
慢加急性肝衰竭(ACLF)是一种由急性失代偿性肝炎进展成的与短期高病死率相关的综合征(即住院后28天内死亡)，该综合征的三个主要特征如下：①与重症全身炎症反应密切相关；②有诱因事件(如感染或饮酒)；③与单器官或多器官衰竭相关。肝外器官功能衰竭包括脑、肾、凝血、循环、呼吸等功能衰竭。已有多项研究提示，肝外器官功能衰竭的发生与患者的近期预后相关，预防或缓解肝外器官功能衰竭的发生或发展，可以显著提高患者短期生存率。
1.诱发事件的处理
1)细菌或真菌感染
最常见的致病微生物是细菌，但也可能涉及病毒、真菌。应尽快开始抗感染治疗。抗生素的选择取决于分离培养出的微生物(如有)、疑似感染部位、采集部位和局部抗菌剂敏感性模式。
2)急性静脉曲张出血
标准药物治疗包括使用安全的血管收缩剂(特利加压素、生长抑素，或类似物如奥曲肽或伐普肽，从入院时开始给药，并维持2～5天)联合内镜治疗(最好是内镜下行曲张静脉结扎术，在入院小于12h诊断性内镜检查时进行)。
3)酒精性肝炎
泼尼松龙适用于重度酒精性肝炎患者。运用Lille评分对治疗无反应的患者进行早期识别。根据年龄、胆红素和白蛋白值、凝血酶原时间、肾衰竭的基线状态以及泼尼松龙治疗第0～7天之间胆红素水平的变化计算评分，评分范围为0～1。与有反应的患者相比，治疗第7天评分≥0.45表明其对泼尼松龙的应答不良，短期生存率较低，应停止治疗。评分<0.45表明其对治疗存在阳性反应，应持续治疗28天。
4)HBV再激活
所有HBV感染患者应在就诊时立即开始核苷(酸)类似物治疗，直到根据HBV DNA水平确认感染情况为止。应使用强效抗病毒药物，如替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺或恩替卡韦。
2.器官功能衰竭的支持治疗
欧洲肝脏研究学会用器官功能衰竭的数量定义慢加急性肝衰竭及分级，总胆红素≥12mg/dL定义为肝衰竭，肌酐≥2mg/dL定义为肾衰竭，3度以上肝性脑病定义为脑衰竭，国际标准化比值≥1.5或血小板计数≤20×109/L定义为凝血功能衰竭，应用血管收缩剂定义为循环系统衰竭，动脉氧分压/吸入氧浓度或血氧饱和度/吸入氧浓度≤200定义为呼吸系统衰竭。
1)肝衰竭的治疗
乙型重型肝炎患者肝组织病理学检查表现为大量肝细胞坏死，同时有炎性细胞浸润和微循环障碍，这些病变提示肝组织在乙型重型肝炎中经历了免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症等打击。HBV通过免疫损伤间接导致肝细胞死亡，并介导局部炎症反应；局部的炎症反应导致微循环障碍，进而造成缺血缺氧性损伤；由于肝衰竭时肝脏解毒能力降低、肠道屏障功能障碍、免疫抑制等因素，内毒素血症发生，加速肝细胞的坏死。抗病毒治疗及补充白蛋白、血浆等对症支持治疗贯穿乙型重型肝炎的始终。免疫治疗分阶段，早期可使用短效免疫抑制疗法或者人工肝清除过量的炎症细胞因子，中后期可使用免疫增强药物，预防和治疗感染，同时保护重要脏器。
对于HBV DNA阳性的重型肝炎患者，不论其检出HBV DNA载量的高低，建议立即使用核苷(酸)类药物抗病毒治疗。在乙型重型肝炎的前、早、中期开始抗病毒治疗，疗效相对较好，对乙型重型肝炎的有关研究指出，早期快速降低HBV DNA载量是治疗的关键。肝衰竭患者由于全身免疫功能低下、肠道微生态紊乱、肠道黏膜水肿、肠道细菌易于移位等原因易发生感染，抗生素往往持续使用才有效，但是增加了二重感染的风险。乙型重型肝炎患者可以尝试用胸腺肽调节免疫，益生菌调整肠道菌群，粒细胞集落刺激因子降低内毒素血症以及免疫细胞疗法及粪菌治疗。人工肝治疗是治疗肝衰竭的有效方法之一，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害代谢产物，补充必需物质。改善内环境紊乱，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞的再生和肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。临床医师可考虑干细胞移植治疗乙型重型肝炎，干细胞可在肝脏定植分化为肝细胞，直接起到修复肝脏的作用，同时可通过免疫调节作用，改变机体的免疫状态，间接帮助肝细胞修复。目前对于糖皮质激素治疗乙型重型肝炎的应用价值尚存在争议，争议的焦点包括是否可用、治疗的时机和具体的给药方案。多数探索研究提示，在乙型重型肝炎患者中有限使用糖皮质激素能有效阻止肝衰竭的进展，明显降低病死率，但错过治疗时机则有弊无利。肝移植是治疗各种原因导致的中晚期肝衰竭的最有效的方法，适用于经内科综合治疗和人工肝治疗效果欠佳，不能通过上述方法好转或恢复者。但肝移植治疗需严格考虑各种禁忌证，评估其风险和生存时间。
2)肾衰竭的治疗
乙型重型肝炎患者严重的肝功能障碍导致血流动力学改变以及体内炎性介质均可对肾脏造成打击，导致急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)。临床上常为1型肝肾综合征(hepatorenal syndrome 1，HRS1)。HRS1是一种快速进展性肾损伤，2周内血清肌酐成倍上升，超过基础水平2倍或大于226μmol/L(2.5mg/dL)，患者预后差，未经治疗的HRS1患者平均生存期仅为11天。肝肾综合征患者表现为外周动脉舒张，有效血容量减少，血管活性系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抗利尿激素和交感神经系统)被激活，导致肾血管收缩和自动调节功能改变，致使肾血流对平均动脉压变化更加敏感。此外，乙型重型肝炎患者体内高水平的炎症因子亦可引起肾内血管的强烈收缩，肾血流减少，肾小球滤过率降低，导致少尿和氮质血症。因此，选择具有能升高平均动脉压和改善有效循环容量的药物进行治疗是目前的研究热点。
AKI的早期治疗，对预后有较大影响。近年来，一些新的生物学标志物被应用于AKI的早期诊断，如血清胱抑素(CysC)、肾损伤分子1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)在肾损伤的早期可在尿液和血液中检测到，已用于乙型重型肝炎患者肾损伤的早期诊断。肝肾综合征的治疗：①可用特利加压素(每4～6h 1mg)联合白蛋白(20～40 g/d)，治疗3天血肌酐下降小于25％，特利加压素可逐步增加至每4h 2mg。若有效，疗程为7～14天；若无效，停用特利加压素。②去甲肾上腺素(0.5～3.0mg/h)联合白蛋白(10～20g/L)对1型或2型肝肾综合征有与特利加压素类似的效果。另外，对于严重的肾衰竭的乙型重型肝炎患者可考虑肾脏替代疗法。
3)脑衰竭的治疗
肝性脑病是乙型重型肝炎常见且严重的并发症，是由肝功能严重受损引起的中枢神经系统功能障碍。目前肝性脑病的发病机制被认为是多种因素共同作用的结果，有研究认为氨中毒、氨基酸不平衡、神经递质等因素是肝性脑病发生的病理生理基础。目前治疗肝性脑病主要有以下原则：①寻找和去除诱因；②减少来自肠道有害物质(如氨等)的产生和吸收；③适当的营养支持及维持水、电解质平衡；④根据临床类型、不同诱因和疾病的严重程度制订降氨等个体化的治疗方案。
首先是去除诱因，大部分肝性脑病/轻微型肝性脑病有一定的诱发因素，而在诱发因素去除后，肝性脑病/轻微型肝性脑病常能自行缓解。因此，寻找及去除诱因对肝性脑病/轻微型肝性脑病的治疗非常重要。其次是营养支持，对于乙型重型肝炎患者，应制订个体化的蛋白质营养支持方案。近年对蛋白质饮食的限制明显放宽，不宜长时间过度限制蛋白质饮食，否则会造成肌肉群减少，更易出现肝性脑病。一般情况下蛋白质摄入量维持在1.2～1.5g/(kg·d)，3度以上肝性脑病患者蛋白质摄入量为0.5～1.2 g/(kg·d)，营养支持能量摄入量在危重期推荐25～35kcal/(kg·d)，病情稳定后推荐35～40kcal/(kg·d)，一旦病情改善，可给予标准饮食。告知患者在白天少食多餐，夜间也加餐复合碳水化合物，仅严重蛋白质不耐受患者需要补充支链氨基酸。应用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，调节微生态，减少肠源性毒素吸收，但一旦出现严重腹泻应立即停用。使用灌肠剂清洁肠道是口服乳果糖的有效辅助手段。当乳果糖治疗重度肝性脑病效果不佳时，可使用白蛋白透析。患者电解质和酸碱平衡的情况下酌情选择精氨酸、门冬氨酸鸟氨酸等降氨药物。酌情使用支链氨基酸与精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡。利福昔明低剂量长期口服可以治疗且有效地预防肝性脑病复发，同时具有良好安全性。3度以上的肝性脑病患者不能自主呼吸时建议气管插管。抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮类镇静药物，不推荐预防用药。常规评估患者的颅内压，吲哚美辛可以考虑应用于难控制的颅内高压患者，根据患者实际情况行人工肝支持治疗。
4)凝血功能衰竭的治疗
肝脏在机体的凝血系统中扮演着重要角色。它是大部分促凝和抗凝因子、纤溶蛋白、促血小板生成素的主要合成场所。另外，肝脏还参与了许多止血和纤溶组分的清除过程。在乙型肝炎重症化过程中，肝脏的合成能力显著下降，血浆中相应的凝血因子减少，导致凝血功能障碍。同时有肝硬化基础的患者的门静脉高压导致脾功能亢进，使得血小板计数降低，进一步加重了患者的凝血异常。机体系统性炎症导致内皮细胞的活化，从而使内皮细胞分泌的相关凝血组分明显增加，但也加剧了血小板和凝血因子的消耗。
对于发生消化道出血的患者，常规推荐预防性使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂，对门静脉高压性出血患者，为降低门静脉压力，首选生长抑素类似物或特利加压素，也可使用垂体后叶素；食管-胃底静脉曲张所致出血者可用三腔二囊管压迫止血；或行内镜下套扎、硬化剂注射或组织黏合剂治疗止血；也可行介入治疗，如经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)。对弥散性血管内凝血患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板，可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素，对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物。在明确维生素K缺乏后可短期使用维生素K1(5～10mg)。
5)循环系统衰竭的治疗
部分乙型重型肝炎患者有肝硬化病理基础，并且肝细胞大量坏死引起肝窦塌陷，肝内血管腔减少，进一步促进门静脉高压的形成。乙型肝炎重症化时，肝脏不能处理或异常释放多种血管活性物质，引起患者全身和内脏血流动力学改变，如肾素等物质致心输出量增加，内毒素、缓激肽致腹腔内静脉充血等，使门静脉压力升高，最终形成高动力循环，即高容量性低钠血症。
肝硬化患者腹水形成的主要原因是肝脏合成蛋白功能减弱，血管渗透压降低，低蛋白血症是腹水形成的重要因素之一，补充白蛋白可以从根本上提高血管渗透压，维持循环血容量来减轻腹水的生成。我国最新肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南推荐顽固性腹水患者每天补充人血白蛋白剂量为20～40g，临床上可根据具体情况进行剂量调整。临床上用于肝硬化顽固性腹水的利尿药如托伐普坦、萨特普坦，通过竞争性结合肾脏细胞上的V2受体，可以选择性地保钠排水，有效改善肝硬化顽固性腹水患者的临床症状，它们是目前临床上普遍使用的药物。但是需警惕长期用药可出现高钠血症及低血容量，进而造成肾衰竭，故不建议长期使用。另外酌情使用特利加压素，可选择性结合血管升压素1型受体收缩血管平滑肌，增加肾脏灌注，降低血浆中肾素、醛固酮水平，进而增加尿量、尿钠及肌酐的排泄来改善腹水情况。在使用药物无明显临床效果的情况下可应用腹腔穿刺放腹水辅助治疗方法，该方法较为直接、迅速，有效且相对安全，推荐放腹水的同时补充适量的白蛋白。另外还有无细胞浓缩腹水再灌注治疗，将大量抽取的腹水进行超滤或透析等，在滤出有害物质的同时保留蛋白质等有益成分并回输至患者体内，增加有效循环血容量以便维持及提高血浆渗透压，进而促进肾脏排水排钠来改善腹水情况。临床上TIPS在肝静脉与门静脉间建立分流通道，直接降低门静脉压力，可有效减少腹水形成，但是会提高肝性脑病发生的风险。
6)呼吸系统衰竭的治疗
肝肺综合征是一种与肝病相关的肺血管扩张所致的临床综合征，以动脉氧合障碍为主要表现，是肝病患者的肺部严重并发症。肝肺综合征的发病机制尚不十分清楚，目前研究主要集中在低氧血症和肺血管扩张的发生机制方面。有研究指出肝肺综合征在乙型肝炎患者中最常见，呼吸困难及发绀是常见的症状，杵状指是最特殊的症状，脾大、腹水、黄疸、水肿、少尿及侧支循环障碍与肝肺综合征无显著相关性，肝肺综合征的严重程度与乙型重型肝炎患者的肝衰竭呈正相关。
乙型重型肝炎患者的动脉氧分压/吸入氧浓度或血氧饱和度/吸入氧浓度≤200可诊断为呼吸系统衰竭，治疗重点为长期保护肝功能和降低门静脉压力。治疗肝脏原发疾病，可减少血管活性物质的不平衡，减轻低氧血症，降低门静脉的压力，有腹水者应给予利尿剂或放腹水以改善肺容量及功能性肺泡面积。乙型重型肝炎患者发生呼吸衰竭时，可采用吸氧及高压氧舱治疗，吸氧一般应使氧饱和度维持在90%以上，适用于轻型、早期呼吸衰竭患者，可增加肺泡内氧浓度和压力，有助于氧弥散，缓解患者缺氧症状。有研究表明TIPS可降低门静脉压力，改善肝肺综合征患者的低氧症状，提高动脉氧分压，降低肺泡动脉氧分压差，使血流重新分布。另外有研究报道，应用一氧化氮合酶抑制剂亚甲蓝和左旋硝基精氨酸甲酯治疗肝肺综合征，可使患者的低氧血症得到改善，但缺乏随机、多中心研究，疗效有待进一步证实。对于吸氧无法改善低氧症状者，可考虑应用呼吸机或体外膜肺氧合治疗。
7)胃肠道功能衰竭的治疗
胃肠道生态系统是人体最大的生态系统，含有人体最大的贮菌库和内毒素池，而肝脏与胃肠道的解剖和功能关系密切，共同组成人体的消化系统。在乙型肝炎重症化过程中，患者发生的全身炎症反应综合征导致肠上皮细胞的功能和完整性遭到破坏，肠道屏障功能丧失，可出现肠道菌群移位，出现继发感染。同时循环内毒素又进一步加重了肝损伤，彼此相互协同，加重了整个机体的病情。
近年来，一些研究通过应用微生态制剂来改善乙型重型肝炎患者肠道菌群紊乱，肠道微生态制剂包括医学益生菌、益生元及合生元。常用医学益生菌主要有双歧杆菌、乳酸杆菌两大类，益生元包括乳果糖、乳梨醇等制剂，合生元是指益生菌与益生元合并使用的制剂，既可发挥益生菌的生理性细菌活性，又可选择性地增加这种细菌的数量使益生菌作用更持久。有研究证实乙型重型肝炎患者口服微生态制剂能够显著改善肠道菌群分布，改善患者的免疫功能，降低其血浆内毒素和细胞因子水平，有利于延缓病情和改善患者的预后。另外还可以进行肠道选择性脱污染治疗，即用口服肠道不吸收的抗生素选择性地抑制和杀灭肠道的致病菌，而不影响有益菌群的治疗方法。在肝硬化患者中，粪菌移植也有一定作用。
3.肝移植
与非ACLF患者相比，ACLF患者及1个或2个器官功能衰竭患者进行肝移植后的1年生存率无显著差异。对于3个及以上器官功能衰竭的患者，进行肝移植后1年生存率可能接近80%，而未接受肝移植的患者1年生存率低于20%。上述数据为肝移植治疗ACLF患者提供了强有力的证据。
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