癫痫的治疗
癫痫治疗的目标是在无明显副作用的情况下，完全控制痫性发作，使患者保持或恢复原有的生理、心理状态与生活工作能力。但由于部分癫痫发作难以控制或部分患者对抗癫痫药物过敏，一些患者的治疗不能达成预期目标。对于此类病例，治疗的目的是减轻发作的严重程度、降低发作频率，同时在药物不良反应之间建立某种平衡，使患者能尽可能接近正常人的生活。
一、抗癫痫药物治疗
在临床治疗中，癫痫的治疗方法以应用抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)最为常见，早期治疗者发作控制率较高，停药后复发率较低。因此，确定患者有痫性发作，且有再次发作风险，应当立即开始进行抗癫痫药物治疗。要根据患者痫性发作类型、药物的不良反应、潜在的药物间相互作用，设计合理的药物治疗方案。并要求患者配合监测痫性发作的频率及药物的不良反应。
(一)主要药物
确定痫性发作的类型是选择有效药物治疗的关键。常用抗癫痫药物分为以下几类：传统抗癫痫药物，如卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠、氯硝西泮、扑痫酮等；新型抗癫痫药物，如加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦、氨己烯酸、唑尼沙胺等。对于失神发作及肌阵挛发作，应该避免使用卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、噻加宾、普瑞巴林。在美国，常常使用乙琥胺及丙戊酸钠进行失神发作的起始治疗，在英国也是如此。左乙拉西坦也可用于失神发作及肌阵挛发作的起始治疗。
1.卡马西平 本药为复杂部分性发作及继发性GTCS首选药物，可加重失神和肌阵挛性发作。治疗剂量：10~20mg/(kg·d)，对肝酶有自身诱导作用，故需渐加大剂量。副作用：头晕、共济失调、剥脱性皮炎、粒细胞减少、肝功能损害。
2.丙戊酸钠 本药为GTCS及GTCS合并失神的首选药物，也适用于部分性发作。常规剂量：成人600~1500mg/d，儿童20~50mg/(kg·d)。副作用：肝脏损害、血小板减少。
3.苯妥英钠本药对GTCS和部分性发作有效，可加重失神和肌阵挛性发作。成人剂量为200mg/d，治疗剂量和中毒剂量接近。儿童不宜应用。副作用：皮疹、齿龈增生、面容粗糙。巨幼红细胞性贫血时需加服叶酸。
4.托吡酯 本药对难治性部分性发作、继发GTCS、Lennox-Gastaut综合征和婴儿痉挛症有效。常规剂量：成人75~200mg/d，儿童3~6mg/(kg·d)。副作用：厌食、体重减轻、找词困难、 肾结石、精神症状不佳。
5.拉莫三嗪 本药对部分性发作、GTCS和Lennox-Gastaut综合征有效。成人起始剂量为25mg，每日2次，维持剂量为150~300mg/d；儿童起始剂量为2mg/(kg·d)，维持剂量为5~15mg/(kg·d)。副作用：较少，加量过快时易出现皮疹。半衰期长，与丙戊酸合用剂量减半或更低。
难治性癫痫(指经至少两种一线抗癫痫药物治疗无效的癫痫)的治疗有所不同。应用托吡酯单药治疗原发性全面性强直-阵挛发作有效，目前推荐使用加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、左乙拉西坦及唑尼沙胺的证据尚不充分。对于难以控制的原发性全面性发作患者，合并用药可能是有效的。相关试验数据也高度推荐应用奥卡西平及托吡酯作为难治性部分性发作患者的治疗用药。另外，还提出拉莫三嗪单药治疗难治性部分性发作有效，所有抗癫痫药物，除了乙琥胺，联合治疗部分性发作都是有效的。
(二)临床应用抗癫痫药物的治疗原则
1.强调单药治疗的原则 两种或两种以上抗癫痫药物联合使用易致不良反应增加，使发作加频，所以目前多主张用一种药物，如排除选药有误、剂量不足、服药不规则等因素而确认单药治疗失败后，方可加用第二种药物。70%~80%的癫痫患者可以通过单药治疗控制发作，方便对于疗效和不良反应的判断，无药物之间的相互作用，可以减轻患者的经济负担。
2.根据发作类型用药 抗癫痫药均为对某一发作类型疗效最佳。如乙琥胺对失神发作疗效最佳，对其他类型发作无效。苯妥英(苯妥英钠)对强直-阵挛发作有效。
3.用药剂量 一般从小剂量开始，逐渐增量，以既能控制发作，又不产生毒性反应的最小有效剂量为宜。儿童需按体重计算药量，婴幼儿用药剂量比年长儿童相对较大。苯巴比妥和苯妥英(苯妥英钠)的半衰期较长，药物浓度稳定后可改为每天1次。发作频繁时应考虑患者的生活质量，不应强求完全控制发作而过分增加药量以致产生不良反应。
4.长期规则用药 一旦找到可以完全控制发作的药物和剂量，就应不间断地应用。一般应于发作完全控制后如无不良反应再继续应用3～5年，方可考虑停药。
还应根据病因、发作类型及发作频率的不同作不同的处理。如有脑炎史、产伤史的症状性癫痫用药时间应长，复杂部分性发作停药应慎重。发作频繁而脑电图异常者亦应长期用药。在长期用药的同时应规则按时服用，这样才能保持稳态有效血浓度以达到抗癫痫的目的。
5.减药及停药原则 停药时应逐渐减量，从开始减量到停用，应不少于半年。
6.多药治疗 如果两次单药治疗无效，再选第三种单药治疗获益的可能性很小，预示属于难治性癫痫的可能性较大，可以考虑合理的多药治疗。①最多不要超过三种AEDs联合使用，合用的药物种类越多，相互作用越复杂，对于不良反应的判断越困难。②避免同一作用机制、相同副作用的AEDs药物联合应用，以及有明显的药代动力学方面相互作用的药物联合应用。③多药联合治疗选药建议：尽可能选择不同作用机制的药物，如氨络酸能样作用的药物与钠通道阻滞剂合用，可能有更好的临床效果。④避免有相同的不良反应、复杂的相互作用和肝酶诱导的药物合用，如加巴喷丁、左乙拉西坦较少与其他药物产生相互作用，适合与其他药物合用。⑤如果联合治疗仍不能获得更好的疗效，建议转换为患者最能耐受的治疗(继续联合治疗或转为单药治疗)。
(三)影响药物选择的因素
1.药代动力学 抗癫痫药物治疗存在一些特殊的挑战，需要认真了解关于药代动力学特性。
(1)苯妥英钠的代谢能力是有限的：米氏代谢(Michaelis-Mentenmetabolism)或米氏药代动力学是指在正常药物剂量范围内，肝酶所能达到的最大代谢能力。其临床意义是，药物剂量的小变化可能会导致血药浓度不成比例的巨大变化。在通常的临床实践中，苯妥英钠结合蛋白正常的成人要进行剂量调整，最终达到稳态的血药浓度，可以采用以下计划：血药浓度<7μg/mL(28μmol/L)，每日总剂量增加100mg；血药浓度为7～12μg/mL(28～48μmol/L)，每日总剂量增加50mg；血药浓度>12μg/mL(48μmol/L)，每日总剂量增加不超过30mg。
(2)结合蛋白：一些抗癫痫药物，尤其是苯妥英钠及丙戊酸钠，可以与血浆蛋白高度结合。当解读这些药物浓度的报告时，记得代表总血药浓度的数值非常重要(如结合与非结合)。由于这些药物的代谢不同，改变血浆结合蛋白对临床疗效的影响也不同。
正常情况下，有88%～92%的苯妥英钠与血浆蛋白结合，剩下的8%～12%是游离的。游离的成分可以离开血液，在中枢神经系统产生临床疗效，并在中枢神经系统及其他部位产生剂量相关的副作用，最后分散至外周被代谢。已知某些患者蛋白结合率下降，导致游离药物比例增加。这些患者包括肾衰竭患者、低蛋白血症患者、新生儿、孕妇、同时服用多种与蛋白高度结合药物的患者、危重患者。
由于苯妥英钠的米氏代谢，蛋白结合变化会导致剂量相关不良作用的严重度增加。对于怀疑有蛋白结合率改变的患者，监测游离苯妥英钠血药浓度非常有必要。
当丙戊酸钠结合蛋白发生变化时，发生严重的剂量相关不良作用的风险明显小于苯妥英钠。米氏代谢不是丙戊酸钠的代谢要素，因此肝酶可以有效代谢另外的游离部分。
(3)自身诱导：卡马西平是肝微粒体酶的强力诱导剂。不仅可以增加许多其他药物的代谢速度，也增加自身代谢率。肝酶可以被最大限度地诱导达数周，卡马西平需要从小剂量起始，缓慢加量以补偿肝酶的诱导。大多数卡马西平的剂量方案，常规维持剂量为15mg/(kg·d)，起始剂量是维持剂量的25%～30%。每周加量，在3～4周达到目标维持剂量。当首次应用卡马西平时，对卡马西平进行剂量滴定可以降低剂量相关严重不良作用的风险。
2.药物治疗 的不良反应 药物引起的不良反应，因个体差异而不同。主要包括：①药物的初级与次级药理学效应：多存在剂量-反应关系，如许多药物都会产生的镇静作用，还有眩晕、复视、头痛与共济失调等。②药物引起的特殊反应：多为非剂量依赖性，往往具有器官特异性，出现一系列非特异性症状，如淋巴结病、关节痛、嗜酸性粒细胞增多与发热，或者是引发过敏性皮炎等，主要原因是药物或其反应性代谢产物与体内大分子物质共价结合后产生了免疫应答。③长期服药引起的迟发性药物反应：往往出现在使用AEDs长期慢性治疗的过程中，如长期服用苯二氮类药物可造成药物依赖，卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥可能造成隐匿性骨质脱钙，导致骨质疏松，增加骨折的危险性等，这种不良反应常常容易被医生或患者本身忽视。④致畸作用：癫痫妇女后代的畸形发生率是正常妇女的2倍左右。造成后代畸形的原因是多方面的，包括遗传因素、癫痫发作、服用AEDs等。但大多数研究者认为AEDs是造成后代畸形的主要原因。(https://www.daowen.com)
3.药物治疗 的并发症 许多抗癫痫药物的不良反应常常使药物剂量受到限制，或可导致该药物治疗终止。其不良反应包括浓度相关的不良反应及特异性不良反应。对于许多抗癫痫药物而言，常见的浓度相关性不良反应包括镇静、共济失调和复视。如患者的工作需要保持警醒状态，最好选择无镇静效应的药物(如拉莫三嗪)。皮疹、肝毒性及血液毒性，都是最常见的抗癫痫药物的特异性不良反应。
4.慢性不良反应 由于抗癫痫药物会被长期服用，需要关注长期服药引起的药物不良反应。慢性不良反应倾向于主要的特异性反应。一些与抗癫痫药物有关的慢性不良反应包括外周神经病变及小脑萎缩。其他的慢性不良反应为急性不良反应的延伸，如体重增加等。
另一类不良反应为骨质疏松症。目前有关其他抗癫痫药物与骨质疏松症之间的关系尚不清楚。许多研究表明，由于长期应用抗癫痫药物导致的骨质疏松风险，与长期应用糖皮质激素相似。服用卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥或丙戊酸钠超过6个月的患者，应该补充钙及维生素D。而且，应该常规每两年监测有无骨质疏松症，还应该指导患者如何保护自己避免发生骨折。
(四)药物调整
AEDs药物浓度监测是近年癫痫治疗的重大进展之一。通过血药浓度的测定，可以根据患者的个体情况调整药物剂量，进行个体化药物治疗，从而提高药物治疗效果，减少或避免可能产生的药物毒副反应。
1.抗癫痫药物的血药浓度监测
(1)测定时间一般在达到稳态浓度之后，即患者连续服用维持剂量超过5个半衰期后取血测定。
(2)观察药物疗效一般测定谷浓度，血样采集时间为清晨空腹取血。
(3)检查药物的不良反应需要测定峰浓度，即服药后达峰时间取血。
(4)起抗癫痫作用的是游离血药浓度，传统AEDs的血浆蛋白结合率较高，因此在评估检测结果时应当有所注意。目前的检测方法获得的是总的血药浓度。
2.抗癫痫药物的调整原则
(1)从较小的剂量开始，缓慢增加剂量直至发作控制或最大可耐受剂量，儿童一律按体重计算药量，但最大剂量不应该超过成人剂量。
(2)治疗过程中患者如果出现剂量相关的副作用(如头晕、嗜睡、疲劳、共济失调等)可暂时停止增加剂量或酌情减少当前用量，待副作用消退后再继续增加剂量至目标剂量。
(3)合理安排服药次数。如果发作或药物的不良反应表现为波动形式，可考虑更换AEDs的剂型(如缓释剂型)或调整服药时间和服药频率，以减少药物处于峰浓度时的副作用加重和处于谷浓度时的发作增加。
(4)如果AEDs治疗失败，应该采取的措施如下。①是否按照医嘱服药。②重新评估癫痫的诊断，检查患者是否存在潜在的进行性神经系统疾病。③选择另一种有效且副作用较小的，逐渐加量至发作控制或最大可耐受剂量。发作控制后可考虑逐渐撤停原来的AEDs，减药应在新药达稳态血药浓度之后进行，减量应该缓慢进行。
(5)考虑停抗癫痫药物需要满足的条件。不出现癫痫发作2～5年；神经系统查体正常；智商正常；只有部分性发作或全面性发作一种发作类型；治疗后脑电图正常。满足以上条件，研究发现，有60%患者停药后可维持不再出现癫痫发作。抗癫痫药物的撤药过程要缓慢，常常需要逐渐减量1～3个月。
二、特殊人群的用药
治疗儿童的癫痫发作时，应尽快最大限度地控制癫痫发作，避免干扰大脑及认知的发育。由于儿童的代谢率快，抗癫痫药物以每千克体重计算的剂量常常比成人高，需要更密切地监测血药浓度，以确认给药已经足量。
对准备怀孕的妇女及孕妇用药进行管理，包括：补充叶酸；孕前坚持采用药物治疗将痫性发作控制到最好状态；从怀孕开始即每月监测血药浓度；调整抗癫痫药物剂量保持基准血药浓度等。有几种抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平可以导致出生缺陷和儿童的认知功能发育缺陷。丙戊酸钠对孕妇并不是绝对禁忌，但如果可能，对育龄妇女，最好选择合理的替代药物。
另外，对于妇女，许多抗癫痫药物可以诱导肝微粒体酶系统，从而降低激素避孕药的有效性，应鼓励采用其他方式避孕。
三、其他治疗手段
一般认为癫痫患者经过系统的抗癫痫药物治疗无效、起源于一侧颞叶的难治性癫痫、病因明确、血管畸形应考虑手术治疗。主要的手术方法包括多处软脑膜下横切术，前颞叶切除术，选择性海马、杏仁核切除术，胼胝体切开术等。
对于不适宜做切除手术的顽固性癫痫患者宜行迷走神经刺激术治疗。
对于儿童难治性癫痫，还有生酮饮食等生活方式干预作为辅助治疗方式。
癫痫常常被认为是一种终身疾病，需要长期坚持治疗，然而，一些不再出现癫痫发作的患者希望能够停药。手术后停止癫痫发作的患者，可能需要在手术1～2年后开始缓慢减药。一些患者在成功手术治疗后，可以选择一种药物维持治疗，以确保不出现癫痫发作。