运动神经元病
运动神经元病(motor neuron disease，MND)是一系列以上、下运动神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病。在临床上主要以上、下运动神经元损害引起瘫痪为主要表现，其中以上、下运动神经元合并受损为最常见，表现为肌无力、萎缩和锥体束征者，则为肌萎缩侧索硬化。该病病程为2～6年，亦有少数病程较长者。男性多于女性，患病比例为(1.2～2.5)∶1，发病率为(0.13～1.4)/万，5%～10%的运动神经元病患者有家族史。
一、病因及发病机制
关于MND的病因和发病机制，目前有许多种假说：遗传机制、氧化应激、兴奋性、神经营养因子障碍、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等。虽然确切致病机制尚未明确，但多数学者认为MND的发生是在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要影响了线粒体和细胞骨架的结构和功能。有资料显示，老年性、外伤史、过度体力劳动(矿工、重体力劳动者)都可能是发病的危险因素。除此之外，与之相关的因素还有以下几点。
1.感染和免疫因素 研究结果显示，ALS发病与朊病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)有关。免疫能测定曾发现ALS患者CSF免疫球蛋白升高，血液中T细胞数目和功能异常，免疫复合形成，抗神经节苷脂抗体阳性，推测ALS的血清可能对前角细胞等神经组织存在毒性作用。
2.金属因素 有的学者认为ALS发病与某些金属中毒或某些元素缺乏有关。部分MND患者有铝接触史，并发现患者血浆和CSF中铝含量增高，铝的逆行性轴索流动可引起前角细胞中毒，导致ALS。环境中金属元素含量的差异可能是某些地区ALS高发病率的原因。
3.遗传因素 本病大多为散发，少数有家族史，遗传方式主要为常染色体显性遗传。近年来，利用分子生物学技术，发现本病的某些生化缺陷与基因异常有关。
4.营养因素 研究证实ALS患者血浆中维生素B12及单磷酸B族维生素均有减少，Ask-Upmak报道5例患者胃切除后发生ALS，提示营养障碍可能与ALS发病有关。近年来的研究认为兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸和天门冬氨酸)的神经细胞毒性作用在ALS发病中起着重要作用。
5.其他 其他可能参与ALS发病的机制包括炎症反应、细胞骨架紊乱、线粒体功能障碍和细胞凋亡。目前对本病的病因及发病机制仍不明确，可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病。
二、病理及临床表现
(一)病理
肉眼可见脊髓萎缩变细。光镜下脊髓前角细胞变性脱失，以颈髓明显，胸腰髓次之；大脑皮质运动区的锥体细胞也发生变性、脱失。ALS患者的神经元细胞胞质内有一种泛素化包涵体，研究发现其主要成分为TDP-43，是ALS的特征性病理改变。脑干运动神经核中以舌下神经核变性最为突出，疑核、三叉神经运动核、迷走神经背核和面神经核也有变性，动眼神经核则很少被累及。病变部位可见不同程度的胶质增生，吞噬活动不明显。脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少。锥体束的变性自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性。有时还可见到其他传导束，如皮质的联系纤维、后纵束、红核脊髓束以及脑干和脊髓内多种其他传导束的变化。肌肉呈现失神经支配性萎缩。在亚急性与慢性病例中可见肌肉内有神经纤维的萌芽，可能为神经再生的证据。晚期患者体内其他组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出现变性改变。
(二)临床表现
根据病变部位和临床症状，可分为下运动神经元型(包括进行性脊肌萎缩症和进行性延髓麻痹)、上运动神经元型(原发性侧索硬化)和混合型(肌萎缩侧索硬化)三型。
1.下运动神经元型 此型患者多于30岁左右发病。通常以手部小肌肉无力和肌肉逐渐萎缩起病，可波及一侧或双侧，或从一侧开始以后再波及对侧。因大小鱼际肌萎缩而手掌平坦，骨间肌等萎缩而呈爪状手。肌萎缩向上扩延，逐渐侵犯前臂、上臂及肩带。肌力减弱，肌张力降低，腱反射减弱或消失。肌束颤动常见，可局限于某些肌群或广泛存在，用手拍打，较易诱发。少数肌萎缩从下肢的胫前肌和腓骨肌或从颈部的伸肌开始，个别也可从上下肢的近端肌肉开始。颅神经损害常以舌肌最早受侵，出现舌肌萎缩，伴有颤动，以后腭、咽、喉肌，咀嚼肌等亦逐渐萎缩无力，以致患者构音不清、吞咽困难、咀嚼无力等。球麻痹可为首发症状或继肢体萎缩之后出现。晚期患者全身肌肉均可萎缩，以致卧床不起，并因呼吸肌麻痹而引起呼吸功能不全。如病变主要累及脊髓前角者，称为进行性脊骨萎缩症，又因其起病于成年，又称成年型脊肌萎缩症，以有别于婴儿期或少年期发病的婴儿型和少年型脊肌萎缩症，后两者多有家族遗传因素，临床表现与病程也有所不同。病变主要累及延髓肌者，称为进行性延髓麻痹或进行性球麻痹。
2.上运动神经元型 表现为肢体无力、发紧、动作不灵。因病变常先侵及下胸髓的皮质脊髓束，故症状先从双下肢开始，以后波及双上肢，且以下肢为重。肢体力弱，肌张力增高，步履困难，呈痉挛性剪刀步态，腱反射亢进，病理反射阳性。若病变累及双侧皮质脑干，则出现假性球麻痹症状，表现为发音不清、吞咽障碍、下颌反射亢进等。本症称原发性侧索硬化，临床上较少见，多在成年后起病，一般进展甚为缓慢。
3.上、下运动神经元混合型 通常以手肌无力、萎缩为首发症状，一般从一侧开始，以后再波及对侧，随病程发展出现上、下运动神经元混合损害症状，称肌萎缩侧索硬化。一般上肢的下运动神经元损害较重，但肌张力可增高，腱反射可活跃，并有病理反射，当下运动神经元严重受损时，上肢的上运动神经元损害症状可被掩盖。下肢则以上运动神经元损害症状为突出。球麻痹时，舌肌萎缩，震颤明显，而下颌反射亢进，吸吮反射阳性，显示上下运动神经元合并损害。病程晚期，全身肌肉消瘦萎缩，以致抬头不能、呼吸困难、卧床不起。本病多在40～60岁间发病，5%～10%患者有家族遗传史，病程进展快慢不一。
三、辅助检查及诊断
(一)辅助检查
1.肌电图 有很大诊断价值，呈典型的神经元性损害。其主要表现为病变处精细状态下纤颤电位，动作电位时限增宽、波幅增高、波形以混合相或单纯相多见，可见巨大电位。运动神经传导速度可能下降或正常，而感觉神经传导速度正常。ALS患者往往在延髓、颈、胸与腰骶不同节段神经支配的2块或3块以上的肌肉出现失神经支配现象。
2.脑脊液检查 腰穿压力正常或偏低，脑脊液检查正常或蛋白有轻度增高，免疫球蛋白可能增高。
3.血液检查 血常规检查正常。血清肌酸磷酸激酶活性正常或者轻度增高而其同工酶不高。免疫功能检查，包括细胞免疫和体液免疫均可能出现异常。(https://www.daowen.com)
4.CT和MRI检查 脊髓变细(腰膨大和颈膨大处较明显)，主要用于鉴别诊断，排除其他结构性病变导致的锥体束或下运动神经元损害。
5.肌肉活检 可见神经源性肌萎缩的病理改变，并非诊断MND的常规检查项目。
(二)诊断
根据发病缓慢隐袭，逐渐进展加重，具有双侧基本对称的上、下运动神经元或上下运动神经元混合损害症状，而无客观感觉障碍等临床特征，并排除了有关疾病后，一般诊断并不困难。中华医学会神经病学分会提出ALS的诊断标准如下(表12-1)。
表12-1中华医学会神经科分会ALS的诊断标准
运动神经元病的诊断并不难，但必须注意与其他疾病鉴别。MND必须与颈椎病、椎管狭窄症、颈和腰椎间盘突出、颅脊交界处畸形、脊髓肿瘤鉴别。也必须与外科的疾病如颈肋、第7颈椎横突过长和其他胸廓出口综合征的原因相区别。故颈椎或腰椎X线平片、CT、MRI或椎管内碘造影等检查是必需的。除此之外，进行性延髓麻痹还需与延髓和脊髓空洞症、脑干肿瘤、重症肌无力等鉴别。延髓空洞症有面部感觉障碍、眼球震颤、病程长等特点。脑干肿瘤多见于5～15岁儿童，有共济失调、眼肌运动障碍等可进行鉴别。重症肌无力症状呈晨轻暮重的波动性，受累肌运动后症状加重，休息后好转，常有眼外肌受累而无延髓肌萎缩为其特征。肌萎缩侧索硬化尚需与颈椎病、颈髓肿瘤、脊髓空洞症鉴别。颈椎病引起上肢肌萎缩，有时亦可无感觉障碍，但肌萎缩只限于某颈神经根所支配的肌肉。颈髓肿瘤有感觉障碍和(或)神经根痛，可逐渐发展成横贯性脊髓损害。脊髓空洞症有典型的节段性感觉分离现象，但极个别病例与MND在临床上难以鉴别。颈椎X线平片有助于颈椎病的诊断。MRI检查可鉴别脊髓或延髓空洞症、脑干或颈髓肿瘤以及颈椎病。
知识链接
世界神经病学联盟(WFN)修订的EL Escorial ALS国际诊断标准
(1)必须具备：①临床、电生理或神经病理检查有下运动神经元变性的证据；②临床检查有上运动神经元变性的证据；③神经症状和体征从一个区域向另一个区域逐步发展的病史或查体证实。
(2)不应该有：①可有其他疾病过程可以解释的下运动神经元或上运动神经元变性的电生理改变；②可有神经元神经影像学证实的其他神经疾病解释的临床和电生理体征。
四、治疗及预后
(一)治疗
MND的治疗包括病因治疗、对症治疗和各种非药物治疗。必须指出的是，MND是一组异质性疾病，致病因素多样且相互影响，故其治疗必须是多种方法的联合应用。期望用单个药物或单种治疗完全阻断疾病的进展是不现实的。
当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植。利鲁唑(riluzole)具有抑制谷氨酸释放的作用，每次50mg，每天2次，服用18个月，能延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期。也有试用免疫抑制剂泼尼松、环磷酰胺等治疗本病，但必须定期复查血常规和肝功能，用药后延髓麻痹症状在部分病例中可改善，但对四肢无力萎缩的患者帮助不大。
对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗。吞咽困难者应鼻饲饮食。有呼吸衰竭者可行气管切开并机械通气。在对症治疗的同时，要充分注意药物可能发生的不良反应。临床应用时需仔细权衡利弊、针对患者的情况个体化用药。
(二)预后
运动神经元病的预后因不同的疾病类型和发病年龄而不同。原发性侧索硬化进展缓慢、预后良好；部分进行性脊肌萎缩的病情可以维持较长时间稳定，但不会改善；肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹以及部分进行性脊肌萎缩症患者的预后差，病情持续性进展，多于5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。