路易体痴呆
路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)是一种神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状。20世纪80年代前，路易体痴呆的病例报道并不多，直至后来细胞免疫组化方法的诞生使之诊出率大幅度提高。目前在老年人神经变性性痴呆中，它的发病率仅次于阿尔茨海默病。流行病学研究显示，65岁以上老年人中DLB的患病率为3.6%～7.1%，仅次于阿尔茨海默病和血管性痴呆，男性较女性略多，发病年龄为60～80岁。
一、病因及发病机制
路易体痴呆的病因和危险因素尚未明确。本病多为散发，虽然偶有家族性发病，但是并没有明确的遗传倾向。路易体痴呆的发病机制不明确。病理提示Lewy体中的物质为α-突触核蛋白(α-synuclein)和泛素(ubiquitin)等，异常蛋白的沉积可能导致神经元功能紊乱和凋亡。但是α-突触核蛋白和泛素的沉积机制仍有疑问，其可能发病机制两种假设现介绍如下。
1.α-突触核蛋白基因突变 α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的前突触蛋白，以新皮质、海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高，基因在第4号染色体上。正常情况下，α-突触核蛋白二级结构为a螺旋。研究证明，α-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱。纤维状呈凝团状态的α-突触核蛋白积聚物，与其他蛋白质一起形成了某种包涵物，即通常所说的Lewy体。α-突触核蛋白基因有4个外显子，如209位的鸟嘌呤变成了腺嘌呤，即导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替代，破坏了蛋白的螺旋，而易于形成β片层结构，后者参与了蛋白质的自身聚集并形成淀粉样结构。Feany等采用转基因方法在果蝇身上表达野生型和突变型α-突触核蛋白，可观察到发育至成年后，表达突变型基因的果蝇表现出运动功能障碍，脑干多巴胺能神经元丢失，神经元内出现Lewy体等。
2.Parkin基因突变 泛素-蛋白水解酶系统(ubiquitin-proteasomesystem)存在于真核细胞的内质网和细胞质内，主要包括泛素(ubiquitin)和蛋白水解酶(proteasome)两种物质，它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的蛋白，避免异常蛋白的沉积，因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中，受损蛋白必须要和泛素结合才能被蛋白水解酶识别，该过程称为泛素化。泛素化需要多种酶的参与，其中有一种酶称为底物识别蛋白(parkin蛋白或E3酶)，该酶由Parkin基因编码。如果Parkin基因突变导致底物识别蛋白功能损害或丧失，则上述变异的α-突触核蛋白不能被泛素化降解而在细胞内聚集，最终引起细胞死亡。
二、病理及临床表现
(一)病理
1912年德国病理学家Lewy首先发现路易体。这是一种见于神经元内圆形嗜酸性(HE染色)的包涵体，它们弥漫分布于大脑皮层，并深入边缘系统(海马和杏仁核等)、黑质或脑干其他核团。20世纪80年代通过细胞免疫染色方法发现Lewy体内含有泛素蛋白，以后又用抗α-突触核蛋白抗体进行免疫标记，使诊断率进一步提高。Lewy体并不为路易体痴呆所特有，帕金森病等神经退行性疾病均可出现；另外路易体痴呆神经元中可能还有以下非特异性变化，如神经炎性斑、神经原纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变、突触消失、神经递质枯竭等，这些变化在帕金森病和阿尔茨海默病也可检测到，但分布和严重程度不一，因此可以鉴别。
(二)临床表现
路易体痴呆多于老年期发病，仅少数为中青年患者，缓慢进展。其临床主要表现为进行性痴呆、锥体外系运动障碍及精神障碍等三组症状。其主要表现以痴呆为主，帕金森病症状较轻，少数病例相反，症状可有波动。
1.认知功能障碍 DLB患者的认知功能全面减退，与AD均属皮质性痴呆，有类似之处，常以记忆力减退、定向力缺失起病，但早期记忆障碍较轻，有波动性，亦可出现失语、失用及失认。部分患者有皮质下痴呆特点，如注意力不集中、警觉性减退及语言欠流利等。在痴呆进展中出现视空间能力缺失，有额叶释放症状如强握及摸索反射。认知功能障碍可有波动，在数周内甚至1天内可有较大变化，异常与正常状态交替出现，表现时轻时重或无规律。
2.锥体外系运动障碍 DLB患者多出现帕金森综合征表现，如肌强直、动作减少和运动迟缓等，震颤少见。锥体外系症状可与认知障碍同时发生，亦可先后出现。两组症状在1年内相继出现有诊断意义，一般对左旋多巴治疗反应差。因DLB与AD均系隐袭起病，缓慢进展，确切的起病时间难以估计，应全面分析病史及症状、体征，不可简单地囿于某一时间段。DLB患者还可出现肌阵挛、自主神经功能紊乱、肌张力障碍、吞咽障碍和睡眠障碍等，如经常跌倒、晕厥，甚至短暂性意识丧失。
3.精神障碍 患者常出现精神症状，特点是80%的患者可有视幻觉，内容生动、完整，常为安静的人、物体和动物的具体图像，患者可绘声绘色地描述所见景物，并坚信不移，可有妄想、谵妄、躁动等精神异常，呈明显波动性。对神经安定剂及抗精神病药非常敏感是DLB区别于其他类型痴呆的特点，但易出现副作用或原有锥体外系运动障碍加重，认知功能下降，甚至嗜睡、昏迷等。有报道严重的药物副作用可使DLB的死亡率增高3倍，副作用与性别、年龄、疾病程度、药物种类和剂量无关。1例DLB患者服用常规剂量安定助眠出现昏迷。
三、辅助检查及诊断
(一)辅助检查
1.实验室检查 血常规、甲状腺功能、维生素B12浓度、梅毒抗体、莱姆病抗体、HIV抗体检查等。
2.影像学检查 影像学检查可分为结构影像和功能影像。前者包括MRI和CT，后者包括SPECT和PET。路易体痴呆在MRI和CT上没有典型的表现，检查的目的是鉴别其他疾病。MRI和 CT可明确皮层萎缩的部位，对于额颞叶痴呆的诊断有一定意义，阿尔茨海默病内侧颞叶皮层萎缩的情况较路易体痴呆常见。MRI和CT尚能反映脑白质情况，出现脑白质病变时应注意鉴别血管性痴呆。
3.神经心理学检查 认知功能障碍主要表现在视空间功能障碍，比如让患者画钟面，虽然钟面上的数字、时针、分针和秒针一应俱全，但是相互间关系完全是混乱的，数字可能集中在一侧钟面，而时针分针长短不成比例。
(二)诊断
路易体痴呆的诊断比较困难，主要依靠病史，没有特异性的辅助检查手段。而且部分患者兼有阿尔茨海默病或帕金森病，因此很难鉴别。2005年，McKeith等报道了一个国际研究小组根据既往标准修改的诊断标准，该标准的主要内容如下。
1.很可能的DLB和可能的DLB必须具备的症状
(1)进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能。
(2)认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显。
(3)疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显。
2.三个核心症状 如果同时具备以下三个特点中的两个则诊断为很可能的DLB，如只具备一个，则诊断为可能的DLB。
(1)波动性认知功能障碍，患者的注意和警觉性变化明显。
(2)反复发作的详细成形的视幻觉。
(3)自发的帕金森综合征症状。(https://www.daowen.com)
3.提示性症状 具备一个或一个以上的以下症状，并且具有一个或一个以上的核心症状，则诊断为很可能的DLB；无核心症状，但具备一个或一个以上的以下症状可诊断为可能的DLB；只有以下提示性症状不能诊断很可能的DLB。
(1)REM睡眠期障碍。
(2)对抗精神病类药物过度敏感。
(3)SPECT或PET提示基底节多巴胺能活性降低。
4.支持证据(DLB患者经常出现，但是不具有诊断特异性的症状)
(1)反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失。
(2)自主神经功能紊乱(如直立性低血压、尿失禁)。
(3)其他感官的幻觉、错觉。
(4)系统性妄想。
(5)抑郁。
(6)CT或MRI提示颞叶结构完好。
(7)SPECT/PET提示枕叶皮质的代谢率降低。
(8)心肌造影提示间碘苄胍(MIBG)摄取率降低。
(9)脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波。
5.不支持DLB诊断的条件
(1)脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据。
(2)检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病。
(3)痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状。
6.对症状发生顺序的要求 对于路易体痴呆，痴呆症状一般早于或与帕金森综合征同时出现。对于明确的帕金森病患者合并的痴呆，应诊断为帕金森病痴呆(PDD)。如果需要区别PDD和DLB，则应参照1年原则，即帕金森病症候出现后1年内发生痴呆可考虑DLB，而1年后出现的痴呆应诊断为PDD。
四、治疗及预后
(一)治疗
路易体痴呆尚无治疗方法，目前的用药主要是对症治疗。路易体痴呆精神行为症状和锥体外系症状比较突出，针对这两类症状的治疗药物，在药理机制上常有矛盾，有时会给治疗带来一定困难。对于改善认知，目前疗效比较肯定的是胆碱酯酶抑制剂，可作为首选药物，多奈哌齐对改善视幻觉有一定作用，利斯的明对改善淡漠、焦虑、幻觉和错觉有效。当胆碱酯酶抑制剂无效时，可选用新型非典型抗精神病药物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平、舍吲哚，这些药物比较安全。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。
经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于治疗阿尔茨海默病，但禁忌用于路易体痴呆。这类药物会加重运动障碍，导致全身肌张力增高，重者可出现抗精神药物恶性综合征(neurolepticmalignantsyndrome)而危及生命。左旋多巴可加重视幻觉，并且对帕金森病症状改善不明显，故应当慎用。
(二)治疗
本病预后不佳，寿命预期为5～7年，较阿尔茨海默病短，患者最终死因常为营养不良、肺炎、摔伤、压疮等。