阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，主要临床相为痴呆综合征，临床表现以记忆功能和认知行为障碍为主，该病起病缓慢，呈进行性发展，在老年前期和老年期痴呆中AD较多见。由于人均寿命的延长，已经逐渐成为许多国家的主要保健和社会问题之一，因此AD的研究日益受到人们的重视。
《中国阿尔茨海默病报告2021》中显示：2019年，全国各省及直辖市（各省市）的AD及其他痴呆发病率为（56.47~207.08）/10万，中国的AD及其他痴呆患病率、死亡率略高于全球平均水平，且在女性中的相关数据高于男性，其中中国女性的患病率（1188.9/10万）、死亡率（30.8/10万）分别高于男性的患病率（669.3/10万）、死亡率（14.6/10万）。
一、病因及发病机制
阿尔茨海默病的发病原因及机制尚不完全清楚，可能的因素和假说很多，但都是对同一问题不同方面的研究，相互之间并不互相排斥。目前的研究结果显示，阿尔茨海默病可能存在的原因大致与遗传、中枢神经递质、微量元素、慢性病毒感染、脑外伤、免疫、钙离子的保持及兴奋性毒素等有关。
AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，现已发现位于21号染色体的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因、位于14号染色体的早老素1(presenilin 1，PS1)基因及位于1号染色体的早老素2(presenilin 2，PS2)基因突变是家族性AD的病因。而对于占90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多，目前肯定有关的仅载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群。
有关AD的确切病因，现有多种假说，其中影响较广的有β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)瀑布假说(the amyloid cascadehypothesis)。该假说认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该假说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一个β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该假说。另一重要的假说为tau蛋白假说，认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来，也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害。除此之外，尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说。尽管每种假说均有一定的证据表明与AD的发病有关，但其在整个AD病理生理过程中所占的比重还不甚明了。
流行病学研究还发现众多危险因素与AD相关，如低教育程度、膳食因素、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素、心理社会危险因素等。
二、病理及临床表现
(一)病理
AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩。组织病理学上的典型改变为神经炎性斑(嗜银神经轴索突起包绕Aβ变性而形成)、神经原纤维缠结(由过度磷酸化的微管tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成)、神经元缺失和胶质增生。
1.神经炎性斑(neuritic plaques，NP) 在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑存在大量的NP。NP以Aβ沉积为核心，核心周边是更多的Aβ和各种细胞成分。目前广泛使用的是美国学者Mirra等1911年提出的半定量诊断标准。
2.神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT) 大脑皮质和海马存在大量NFT，NFT主要在神经元胞体内产生，有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞大多已呈退行性变化。NFT也常见于杏仁核、前脑基底核、某些下丘脑神经核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。轻度AD患者NFT可能仅限于内嗅皮质和海马。
(二)临床表现
AD通常是隐匿起病，很难确切了解具体的起病时间，病程为持续进行性，无缓解，停止进展的平稳期即使有也极罕见。AD的临床症状可分为两方面，即认知功能减退及其伴随的生活能力减退症状和非认知性神经精神症状。其病程演变大致可以分为轻度、中度、重度三个阶段。
1.轻度 此期的主要表现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。随着病情的发展，可出现远期记忆减退，即对发生已久的事情和人物的遗忘，面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。需要指出的是，在该期发生的记忆减退常可因患者本人及其家属误为老年人常见的退行性改变而被忽视，直至出现了定向力障碍(对时间和空间的定向力紊乱)才会引起重视。此期患者易与良性记忆障碍或称年龄相关记忆障碍相混淆。
2.中度 此期除记忆障碍继续加重外，患者可出现思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍，患者的工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑思维、综合分析能力减退，言语重复，计算力下降，还可出现一些局灶性脑部症状，如失语、失用、失认或肢体活动不灵等。有些患者还可出现癫痫、强直-少动综合征。此时患者常有较多的行为和精神活动障碍，有的因外出后找不到回家的路而走失，有些原来性格内向的患者现在变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言，对任何事情(原来熟悉的事物、工作和个人爱好)提不起兴趣，甚至出现人格改变，如不注意卫生、仪表，甚至做出一些丧失廉耻(如随地大小便等)的行为。
3.重度 此期的患者除上述各项症状逐渐加重外，还有情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失，以致不能完成日常简单的生活事项(如穿衣、进食)，终日无语而卧床，与外界(包括亲友)逐渐丧失接触能力，四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍。此外，此期患者常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染、压疮，以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。
轻中度AD患者常没有明显的神经系统体征，少数患者有锥体外系体征。重度晚期患者出现神经系统原始反射，如强握反射、吸吮反射等。晚期患者常有肌张力增高，四肢呈持久的屈曲姿态。
三、辅助检查及诊断
(一)辅助检查(https://www.daowen.com)
1.实验室检查 血、尿常规检查和脑脊液检查，脑脊液检查用于AD的辅助检查有脑脊液Aβ42和tau蛋白定量。但它们的结果均为提示性，现主要在科研领域，尚未推广至临床。
2.影像学检查 影像学检查是最具实际鉴别意义的辅助检查。CT检查见脑萎缩、脑室扩大；头颅MRI检查显示的双侧颞叶、海马萎缩为AD的诊断提供了强有力的依据。
3.脑电图 AD的早期脑电图改变主要是波幅降低和a节律减慢。如有病前的基础脑电图做对比，对诊断有一定的价值。少数患者早期就有脑电图a波明显减少，甚至完全消失，以额、顶叶明显。晚期则表现为弥漫性慢波。
4.神经心理学检查 在对AD进行诊断的过程中，神经心理学测验是必不可少的内容。目前临床上用于AD的神经心理学测验有许多种，每一种测验工具都有其在诊断和预后评估上的特点，但其覆盖的认知功能领域不尽相同，对结果的评估也有不同。一般而言，对AD的认知评估领域应包括定向力、记忆功能、言语功能、应用能力、注意力、知觉(视、听、感知)和执行功能七个领域。临床上常用的工具可分为：①大体评定量表，如简易精神状况检查量表(MMSE)、阿尔茨海默病认知功能评价量表(ADAS-Cog)、长谷川痴呆量表(HDS)、Mattis痴呆量表、认知能力筛查量表(CASI)等；②分级量表，如临床痴呆评定量表(CDR)和总体衰退量表(GDS)；③精神行为评定量表，如痴呆行为障碍量表(DBD)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、神经精神问卷(NPI)；④用于鉴别的量表，如Hachinski缺血量表。还应指出的是，选用何种量表，如何评价测验结果，必须结合临床表现和其他辅助检查结果综合得出判断。
5.基因检查 有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测，突变的发现有助于确诊。
(二)诊断
AD作为一个症状群，最终确诊有赖于病理学。AD临床上主要依据其临床表现、适当的辅助检查及神经心理学检查来做出诊断，但必须与其他类型的痴呆鉴别。其诊断要点如下：①存在痴呆；②潜隐起病，缓慢衰退，通常难以指明起病时间，但他人突然发现症状，疾病进展过程中可出现一个相对稳定的阶段；③无临床依据或特殊检查结果能够提示精神障碍是由其他可引起痴呆的全身疾病或脑部疾病所致；④缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统损害的体征。
关于AD的诊断标准，目前认识比较一致的是采用美国的《精神疾病诊断与统计手册》(第四版)(DSM-Ⅳ)和美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)两种诊断标准。
四、治疗及预后
(一)治疗
1.生活护理 包括使用某些特定的器械等。有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量，并能防止摔伤、外出不归等意外的发生。
2.非药物治疗 包括职业训练、音乐治疗和群体治疗等。
3.药物治疗 目前，还没有确定的能有效逆转认知缺损的药物，针对淀粉样前体蛋白和p淀粉样蛋白的药物开发和免疫治疗尚处于试验阶段。
(1)改善认知功能：①胆碱能制剂：用于改善认知功能的药物主要是胆碱能制剂，包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和选择性胆碱能受体激动剂。AChEI因疗效肯定而被广泛应用，比较有代表性的药物有多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲等。②NMDA受体拮抗剂：美金刚能够拮抗N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体，具有调节谷氨酸活性的作用，现已用于中晚期AD患者的治疗。③临床上有时还使用脑代谢赋活剂如吡拉西坦、茴拉西坦和奥拉西坦；微循环改善药物如麦角生物碱类制剂；钙离子拮抗剂如尼莫地平等。
(2)控制精神症状：很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状，如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等，可给予抗抑郁药物和抗精神病药物，前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等，后者常用不典型抗精神病药，如利培酮、奥氮平、思瑞康等。这些药物的使用原则如下：①小剂量起始；②缓慢增量；③增量间隔时间稍长；④尽量使用最小有效剂量；⑤治疗个体化；⑥注意药物间的相互作用。
3.支持治疗 重度患者自身生活能力严重减退，常导致营养不良、肺部感染、泌尿系统感染、压疮等并发症，应加强支持治疗和对症治疗。
(二)预后
AD病程为5～10年，少数患者可存活10年或更长的时间，多死于肺部及泌尿系统感染、压疮等并发症。