多系统萎缩
多系统萎缩(multiplesystem atrophy，MSA)是一组成年期发病、散发性神经系统变性疾病，临床表现为进行性小脑性共济失调、自主神经功能不全和帕金森综合征等症状，病因及发病机制不详。由于在起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同。但随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害的病理表现和临床表现。
多系统萎缩是一种罕见病。每年平均发病率为(0.6～0.7)/10万人，患病率为(3.4～4.9)/10万人，在40岁以上人群中这一数值增加至7.8/10万人。帕金森综合征亚型(P-MSA)与小脑亚型(C-MSA)患者比例为2∶1～4∶1。患者通常在60岁以后发病，无性别差异，发病后平均生存期为6～10年，极少患者生存期可超过15年。
一、病因及发病机制
尚未明确环境因素可导致MSA，但与帕金森病(PD)类似，吸烟、喝酒为可能的保护性因素。一般认为MSA是一种散发性疾病，然而近期研究显示遗传因素在MSA发病过程中发挥了一定作用。可能参与MSA发病的基因包括编码辅酶Q10的基因COQ2、SHC2、SNCA等，其可发生不同类型的突变，但这些结果仍待进一步研究证实。
MSA患者尸检可见不同程度的橄榄体脑桥小脑萎缩以及纹状体黑质变性，此外，神经变性还会累及中枢性自主神经系统，长期病程中还会出现额叶萎缩。蛋白性少突胶质细胞胞浆包涵体(也称Papp-Lantos小体)是MSA最主要的组织学标志物，包涵体的密度反映了MSA患者脑内神经变性的严重程度，其主要组成成分为错误折叠的α-突触核蛋白，因此，MSA也被认为是一种少突胶质细胞α-突触核蛋白病。
大量临床前和尸检研究均提示少突胶质细胞病变是MSA最主要的发病机制。正常情况下维持髓鞘完整性的主要成分p25α进入少突胶质细胞胞体内可能发生于α-突触核蛋白聚集之前，随后才出现少突胶质细胞肿胀以及α-突触核蛋白过表达，形成胞浆包涵体。包涵体形成后反过来影响神经元功能，并释放α-突触核蛋白进入细胞间隙内，导致形成神经元性的胞浆包涵体。这种朊病毒样的α-突触核蛋白传播方式最终导致患者多系统受累。
二、病理及临床表现
(一)病理
MSA的病理学标志是在神经胶质细胞胞浆内发现嗜酸性包涵体，其他特征性病理学发现还有壳核胶质细胞增生、小脑Purkinje细胞丧失和神经元丧失。病变主要累及纹状体-黑质系统、橄榄体-脑桥-小脑系统和脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核。MSA包涵体的核心成分为α-突触核蛋白，因此MSA和帕金森病、Lewy体痴呆、Down综合征、Hallervoden-Spatz病一起被归为突触核蛋白病(synucleinopathy)。
(二)临床表现
本病成年期发病，50～60岁发病多见，平均发病年龄为54.2岁(31～78岁)，男性发病率稍高，缓慢起病，逐渐进展。首发症状多为帕金森综合征、共济失调和自主神经功能不全，少数患者也有以肌萎缩起病的。不论以何种神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群。疾病发展至神经系统的多系统症状后，仍以首发症状为主要表现。按照上述三组症状出现的先后和不同组合，MSA可分类为几组临床亚型，每个亚型过去曾被认为是独立病种，由各自不同的传统命名(表12-2)。
表12-2多系统萎缩(MSA)亚型
三、辅助检查及诊断
(一)辅助检查
1.实验室指标 目前无实验室指标可以协助诊断。
2.影像学检查 有排除诊断价值，MRI发现壳核背外侧缘可见一高信号的边缘；脑桥基底部可见“十”字形影像，多见于MSA-P和MSA-C晚期。MRI可发现双侧小脑半球、延髓腹侧面、脑桥小脑等有明显萎缩，第四脑室、脑桥小脑脚池扩大，多见于MSA-C晚期。少数患者还发现有胼胝体萎缩，提示部分患者病变累及皮质。
3.其他 直立倾斜试验、膀胱功能评价、肛门括约肌肌电图等检查。
(二)诊断
由于MSA多种多样的临床表现，其很容易被误诊。自主神经系统症状患者需要与单纯自主神经功能衰竭及伴有自主神经症状的PD相鉴别；小脑症状患者需要与晚发性小脑共济失调、脊髓小脑共济失调、晚发性Friedreich共济失调以及由其他药物所致的共济失调相鉴别。目前指南定义了三种不同程度的MSA诊断(表12-3)。MSA的诊断主要基于病史和神经系统体格检查；其他的辅助检查仅用于辅助诊断。(https://www.daowen.com)
表12-3MSA的改良Gilman诊断标准(2004)
MSA的排除标准有以下三个方面。
(1)病史：①30岁以前发病；②相似疾病的家族史；③有系统疾病或可查出的原因能解释临床症状；④和药物无关的幻觉。
(2)体格检查：①存在痴呆(DSM标准)；②垂直扫视明显缓慢或垂直性核上性凝视麻痹；③存在局限性皮质功能障碍，如失语和顶叶综合征；④和药物无关的幻觉。
(3)实验室检查有代谢、分子遗传和影像学证据支持由其他病因所致。
四、治疗及预后
(一)治疗
路易体痴呆尚无治疗方法，目前的用药主要是对症治疗。路易体痴呆精神行为症状和锥体外系症状比较突出，针对这两类症状的治疗药物，在药理机制上常有矛盾，有时会给治疗带来一定困难。对于改善认知，目前疗效比较肯定的是胆碱酯酶抑制剂，可作为首选药物，多奈哌齐对改善视幻觉有一定作用，利斯的明对改善淡漠、焦虑、幻觉和错觉有效。当胆碱酯酶抑制剂无效时，可选用新型非典型抗精神病药物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平、舍吲哚，这些药物比较安全。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。
经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于治疗阿尔茨海默病，但禁忌用于路易体痴呆。这类药物会加重运动障碍，导致全身肌张力增高，重者可出现抗精神药物恶性综合征(neurolepticmalignancysyndrome)而危及生命。左旋多巴可加重视幻觉，并且对帕金森病症状改善不明显，故应当慎用。
(二)预后
本病预后不佳。寿命预期为5～7年，较阿尔茨海默病短，患者最终死因常为营养不良、肺炎、摔伤、压疮等。
(刘尊)
能力检测
1.简述运动神经元病的主要鉴别诊断。
2.简述AD的诊断要点。
3.简述额颞叶痴呆的临床表现型。
4.简述路易体痴呆的临床表现。
5.简述多系统萎缩的临床特点。