重症肌无力
重症肌无力(myastheniagravis，MG)是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。主要临床表现为部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，症状呈现为晨轻暮重，活动后症状加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors，ChEI)治疗后症状减轻。
一、病因及发病机制
重症肌无力的发病机制与自身抗体介导的突触后膜AChR抗体介导的体液免疫反应和T细胞参与的免疫反应密切相关。除此之外，胸腺异常和遗传易感因素也与重症肌无力发病相关。
(一)自身免疫
动物实验研究发现，将电鳗鱼放电器官提纯的AChR注入家兔、猴等哺乳动物，可制成重症肌无力的实验性自身免疫动物模型，其血清中可检测到AChR抗体，可与突触后膜的AChR结合。免疫荧光发现实验动物突触后膜上的AChR的数目大量减少。80%～90%的重症肌无力患者血清中可以检测到AChR抗体，并且10%～20%的重症肌无力患者血清中可以检测到抗骨骼肌抗体，其肌无力症状可以经血浆交换治疗得到暂时改善。因此，多数重症肌无力是体液免疫介导的、细胞免疫参与的自身免疫病。
近年来研究还发现，血清AChR抗体和MuSK抗体阴性的重症肌无力患者血清中可以检测到低密度脂蛋白受体相关的蛋白4的抗体。此外，由于对AChR抗体阴性的重症肌无力的认识，细胞免疫异常在此型重症肌无力发病中的意义逐步受到重视。
(二)胸腺异常
重症肌无力患者胸腺有与其他自身免疫病相似的改变，80%患者有胸腺肥大，淋巴滤泡增生，10%～20%的患者有胸腺瘤。胸腺切除后，70%患者的临床症状可得到改善或痊愈。胸腺肌样上皮细胞表面存在AChR，在病毒感染和特定的遗传因素下，自身免疫耐受机制受到损害，产生抗AChR的自身抗体，从而产生神经-肌肉接头损害而导致重症肌无力的发生。
(三)遗传因素
重症肌无力的遗传因素并不明显，极少数有家族史，称为家族性重症肌无力。
二、病理
病理改变主要包括胸腺、神经-肌肉接头及肌纤维三个方面。
1.胸腺 80%的重症肌无力患者胸腺重量增加，淋巴滤泡增生，生发中心增多；10%～20%的患者合并胸腺瘤。70%的胸腺异常患者出现重症肌无力。胸腺增生主要表现为髓质扩大，淋巴细胞增生。
2.神经-肌肉接头 突触间隙加宽，突触后膜皱褶变浅并且数量减少，免疫电镜可见突触后膜崩解，其上AChR明显减少并且可见IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积等。
3.肌纤维 肌纤维本身变化不明显，有时可见肌纤维凝固、坏死、肿胀。少数患者肌纤维和小血管周围可见淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”。慢性病变可见肌萎缩。
三、临床表现
本病任何年龄段均可发病，20～40岁发病者女性多于男性，约为3∶2；40～60岁发病者以男性多见。年龄大者常伴有胸腺瘤。少数患者有家族史。常见诱因有感染、手术、精神创伤、全身疾病、过度疲劳、妊娠、分娩等，有时甚至可以诱发重症肌无力危象。
(一)临床特征
1.受累骨骼肌病态疲劳 连续收缩后肌肉出现严重无力甚至瘫痪，休息后症状可减轻或暂时好转。肌无力多见于下午或傍晚劳累后加重，晨起或休息后减轻，称之为“晨轻暮重”。
2.受累肌的分布和表现 虽然全身骨骼肌均可受累，但多以脑神经支配的肌肉最先受累。肌无力常从一组肌群开始，范围逐步扩大。首发症状常为一侧或双侧眼外肌麻痹，如上睑下垂、斜视和复视，重者眼球运动明显受限，甚至眼球固定，但瞳孔括约肌不受累。面部肌肉和口咽肌受累时出现表情淡漠、苦笑面容；连续咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难；说话带鼻音、发音障碍。若累及胸锁乳突肌和斜方肌则颈软、抬头困难，转颈无力、耸肩无力。四肢肌肉受累以近端无力为重，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，腱反射通常不受影响，感觉正常。呼吸肌受累出现咳嗽无力、呼吸困难，称为重症肌无力危象，是导致死亡的主要原因，若心肌受累时，可引起突然死亡。
3.胆碱酯酶抑制剂治疗有效 这是重症肌无力的一个重要的临床特征。
4.病程特点 起病隐匿，整个病程有波动，缓解与复发交替，晚期患者休息后不能完全恢复，但重症肌无力不是持续进行性加重疾病。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持，少数病例可自然缓解。偶有亚急性起病，进展较快者。
(二)临床分型
1.重症肌无力的一般分型 根据横纹肌受累的范围和病情的严重程度，国内多采用改良的Osserman分型(表14-1)，也可采用美国重症肌无力协会提出的分型方法称为MGFA临床分型(表14-2)，目前国外多采用MGFA临床分型。
2.特殊类型的重症肌无力
(1)儿童型：多数患者仅表现为眼外肌麻痹，上脸下垂、复视、斜视。双眼可交替，25%可自然缓解。
(2)新生儿型：约有10%的MG孕妇可将AChR抗体IgG经胎盘传给胎儿，患儿出生后即哭声低、吸吮无力、肌张力低、动作减少。经治疗多在1周至3个月缓解。
(3)先天性肌无力综合征：出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹，常有阳性家族史，但其母亲未患MG。
(4)少年型：多在14~18岁之间发病，多表现为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力。
四、辅助检查
(一)常规检查
血、尿、脑脊液检查正常，常规肌电图检查基本正常，神经传导速度正常。
(二)疲劳试验(Jolly试验)
受累肌活动后症状明显加重。适用于病情较轻，症状不明显的患者。具体做法：用力眨眼30次后，眼裂明显缩小；两臂持续平举后出现上臂下垂，休息后可恢复；蹲下、站起20~30次后不能继续前进。
(三)神经电生理检查
1.重复神经电刺激(repeating nerve electricstimulation，RNES) 为常用的具有确诊价值的检查方法。应在停用新斯的明17h后进行，否则可出现假阴性。具体操作方法：以低频(3～5hz)和高频(10hz以上)刺激重复刺激尺神经、正中神经和副神经等运动神经，当出现动作电位波幅第5波比第1波在低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减30%以上为阳性。90%的重症肌无力患者低频刺激时为阳性，且与病情轻重相关。
2.单纤维肌电图(single fibre electromyography，SFEMG) 通过特殊的单纤维针电极测量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间，通过间隔时间是否延长来反映神经-肌肉接头处的功能，同一运动单位的2个肌纤维在连续放电时，两者潜伏期时间间隔的差异正常为10~35μs，>55μs为颤抖增宽。如果针对一块肌肉记录的20个颤抖中有大于或等于2个超过55μs为异常。
(四)血清学检查
1.乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)的检测 对重症肌无力的诊断具有特征性意义。85%以上患者的血清中AChR-Ab浓度明显升高，但眼肌型患者的AChR-Ab升高可不明显，且抗体滴度的高低与临床症状的严重程度不成比例。
2.抗肌肉特异性受体酪氨肌酸酶(抗-Musk)抗体 部分AChR-Ab阴性的全身性重症肌无力患者可检测到此抗体。
3.抗横纹肌抗体 包括抗Titin抗体、抗RyR抗体等。多见于伴有胸腺瘤、病情较重的晚发性重症肌无力患者或治疗不敏感者。
4.甲状腺功能检测 5%重症肌无力患者有甲状腺功能亢进，表现为T3、T4升高。
5.其他检测 部分患者抗核抗体和甲状腺抗体阳性。
(五)胸腺CT、MRI检查或X线断层扫描检测
可发现胸腺增生和肥大。
(六)抗胆碱酯酶药物试验
1.新斯的明试验 新斯的明0.5~1mg肌注，20min后症状明显减轻者为阳性，可持续2h，可同时注射阿托品0.5mg以对抗新斯的明的毒蕈碱样反应。
2.腾喜龙试验 腾喜龙(依酚氯铵)10mg用注射水稀释至1mL，静脉注射2mg，观察20s，如无汗、唾液增加等副反应，再给予8mg，1min内症状如好转为阳性，持续10min后又恢复原状。(https://www.daowen.com)
五、诊断
根据患者的临床、血清学以及神经电生理学等特征可确定诊断。另外，还应该行胸腺CT、MRI检查确定有无胸腺增生或胸腺瘤，并根据病史、症状、体征和其他免疫学检查明确是否合并其他自身免疫疾病。
1.临床特征 重症肌无力患者受累肌肉的分布与某一运动神经受损后出现肌无力不相符合，临床特点为受累肌肉在活动后出现疲劳无力，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗可以缓解，肌无力表现为“晨轻暮重”的波动现象。
2.疲劳试验(Jolly试验) 嘱患者持续上视出现上睑下垂或两臂持续平举后出现上臂下垂，休息后恢复则为阳性。
3.血清学特征 血清中可检测到AChR-Ab或抗-Musk等。
4.药理学特征 新斯的明试验阳性，腾喜龙试验阳性。
5.神经电生理特征 低频重复神经电刺激显示波幅递减10%以上。单纤维肌电图显示“颤抖”增宽，伴或不伴有阻滞。
六、鉴别诊断
临床上需要与以下疾病进行鉴别。
1.Lambert-Eaton肌无力综合征 一种免疫介导的神经肌肉病，主要累及神经-肌肉接头突触前膜P/Q型电压门控钙通道，男性患者居多，约2/3患者伴发恶性肿瘤。临床表现为四肢近端肌无力，需与重症肌无力鉴别。此病患者虽然活动后即感疲劳，但短暂用力收缩后肌力反而增强，而持续收缩后又呈疲劳状态，脑神经支配的肌肉很少受累。另外，约半数患者伴有自主神经症状，出现口干、少汗、便秘、阳痿。新斯的明试验可呈阳性，但不如重症肌无力敏感；神经低频重复刺激时波幅变化不大，但高频重复刺激波幅增高可达200%以上；血清AChR-Ab阴性；用盐酸胍治疗可使ACh释放增加而使症状改善。这些特征可与重症肌无力相鉴别。
2.肉毒杆菌中毒 肉毒杆菌作用在突触前膜阻碍了神经-肌肉接头的传递功能，出现骨骼肌瘫痪。但患者多有肉毒杆菌中毒的流行病学史，新斯的明试验或腾喜龙试验阴性。
3.肌营养不良症 多隐匿起病，症状无波动，病情逐渐加重，肌萎缩明显，血肌酶明显升高，新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效。
4.延髓麻痹 因延髓发出的后组脑神经受损出现咽喉肌无力表现，多伴舌肌萎缩、纤颤和四肢颤动，病情进行性加重无波动，疲劳试验和新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效。
5.多发性肌炎 表现为四肢近端肌无力，多伴有肌肉压痛，无晨轻暮重的波动现象，病情逐渐进展，血清肌酶明显增高。新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效。
6.吉兰-巴雷综合征 急性起病的全身型肌无力，偶可与本病相混淆，但可借助起病急、末梢感觉障碍、腱反射降低或消失、脑脊液蛋白质增高而细胞数正常，肌电图中神经传导速度异常，以及病程无明显波动进行鉴别。
七、治疗
本病为慢性病，让患者了解疾病性质，避免过度疲劳、注意劳逸结合是本病防治的首要措施。常用的治疗方法如下。
(一)胸腺治疗
1.胸腺切除 可去除患者自身免疫反应的始动抗原，减少参与自体免疫反应的T细胞、B细胞和细胞因子。18岁以上疑为胸腺瘤的患者应尽早行胸腺摘除手术，以降低肿瘤浸润和扩散的风险。14岁以下儿童一般不主张采用胸腺切除术治疗，首选糖皮质激素治疗。
2.胸腺放射治疗 主要适用于胸腺增生，药物治疗效果不佳，浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除或术后预防复发的患者。给予60CO放射治疗，分次日照量1~2gy，每周5次，一般总量50~60gy。
(二)药物治疗
1.胆碱酯酶抑制剂 药物治疗是本病治疗的主要手段。通过抑制胆碱酯酶，减少ACh的水解，改善神经-肌肉接头间的传递，增加肌力。应从小剂量开始，逐步加量，以能维持日常起居为宜。常用的药物有溴新斯的明、溴吡斯的明、美斯的明。
(1)溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)：最常用。成人起始量30～60mg，3～4次/日，根据临床症状逐渐增量。应在饭前30～40min服用，口服2h达高峰，作用时间为6～8h，作用温和、平稳，不良反应小。
(2)溴新斯的明(neostigmine bromide)：成人每次口服15～30mg，3～4次/日。可在餐前15～30min服用，释放快，30～60min达高峰，作用时间为3～4h，不良反应为毒蕈碱样反应，可用阿托品对抗。
(3)美斯的明(mytelase)：成人5～10mg，每日3～4次。口服后20～30min起效，副反应为低血钾。
辅助药如氯化钾、麻黄碱可加强胆碱酯酶抑制剂的作用。
2.肾上腺皮质激素 一般为一线用药，既抑制细胞免疫又抑制体液免疫，可减少AChR-Ab的生成及促使运动终板再生和修复，改善神经-肌肉接头的传递功能。适用于各种类型的重症肌无力。有效率可高达72%～96%，当激素在用至中等到大剂量后，重症肌无力通常在2～3周内出现改善。
(1)冲击疗法：适用于住院危重病例、已用气管插管或呼吸机者。甲泼尼龙(methylprednisolone，MPI)1000mg静脉滴注，1次/日，连用3～5日，随后地塞米松10～20mg静脉滴注，1次/日，连用7～10日。临床症状稳定改善后，停用地塞米松，改为泼尼松60～100mg隔日顿服。当症状基本消失后，逐渐减量至5~15mg长期维持，至少1年。若病情波动，则需随时调整剂量。也可一开始就口服泼尼松每天60～80mg，2周后症状逐渐缓解，常于数月后疗效达高峰，然后逐渐减量。大剂量类固醇激素治疗初期可使病情加重，甚至出现危象，应予注意。
(2)小剂量递增法：从小剂量开始，隔日每晨顿服泼尼松20mg，每周递增10mg，直至隔日每晨顿服60～80mg，待症状稳定改善4～5日后，逐渐减量至隔日5～15mg，维持数年。病情无变化再逐渐减量至完全停药。此法可避免用药初期病情加重。
长期应用激素者应注意激素的不良反应，如胃溃疡出血、血糖升高、库欣综合征、股骨头坏死、骨质疏松等。
3.免疫抑制剂 适用于对肾上腺糖皮质激素疗效不佳或不能耐受，或因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能用肾上腺糖皮质激素者。应注意药物不良反应，如：周围血白细胞、血小板减少，脱发，胃肠道反应，出血性膀胱炎，肝、肾功能受损等。一旦出现白细胞达3×109/L或血小板60×109/L应停药，同时应注意肝、肾功能的变化。
(1)环磷酰胺：成人口服每次50mg，2～3次/日；或200mg，每周2～3次静脉注射，总量10～20g；或静脉注射1000mg，每5日1次，连用10～20次。儿童口服3～5 mg/(kg·d)。
(2)硫唑嘌呤：口服每次25～100mg，2次/日，用于类固醇激素治疗不佳者，用药4～26周起效。
(3)环孢素A(cyclosporine A)：对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，减少AChR-Ab生成。口服6mg/(kg·d)，12个月为一个疗程。副反应有肾小球局部缺血坏死、恶心、心悸等。
4.禁用和慎用药物 氨基糖苷类抗生素、新霉素、多黏菌素、巴龙霉素等可加重神经-肌肉接头传递障碍；奎宁、奎尼丁等药物可以降低肌膜兴奋性；另外，吗啡、安定、苯巴比妥、苯妥英钠、普萘洛尔等药物也应禁用或慎用。
(三)血浆置换
血浆置换适用于肌无力危象以及对抗胆碱酯酶药物、胸腺切除、激素疗效不佳者。通过正常人血浆或血浆代用品置换患者血浆，能清除重症肌无力患者血浆中AChR-Ab、补体及免疫复合物。每次交换量为2000mL左右，每周1～3次，连用3～8次。起效快，但疗效持续时间短，仅维持1周至2个月，随抗体水平增高而症状复发且不良反应大。
(四)大剂量静脉注射免疫球蛋白
重症全身肌无力患者可选用。外源性IgG可以干扰AChR-Ab与AChR的结合从而保护AChR不被抗体阻断。IgG 0.4g/(kg·d)静脉滴注，5日为一个疗程，作为辅助治疗缓解病情。
(五)危象的处理
危象是指重症肌无力患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命，是重症肌无力患者最危急的状态，病死率曾为15.4%～50%，随着治疗技术进展病死率已明显下降。不管何种类型危象，首要救治措施为保证患者呼吸道通畅，应及时进行气管切开和人工辅助呼吸，监测血氧饱和度，应用足量和适当的抗菌药物控制呼吸道感染。危象分三种类型。
1.肌无力危象(myasthenic crisis) 为最常见的危象，由疾病本身发展所致，往往由于抗胆碱酯酶药量不足所致。如注射滕喜龙或新斯的明后症状减轻则可诊断，加大抗胆碱酯酶的剂量。
2.胆碱能危象(choli nergic crisis) 非常少见，由于抗胆碱酯酶药物过量引起，患者肌无力加重，并且出现明显胆碱酯酶抑制剂的不良反应如肌束颤动及毒蕈碱样反应。可静脉注射依酚氯铵2mg，如症状加重则应立即停用抗胆碱酯酶药物，过一段时间后如抗胆碱酯酶药物有效再重新调整剂量。
3.反拗危象(brittle crisis) 由于对抗胆碱酯酶药物不敏感，而出现严重的呼吸困难，依酚氯铵试验无反应，此时应停止抗胆碱酯酶药，对气管插管或切开的患者可采用大剂量类固醇激素治疗，待运动终板功能恢复后再重新调整抗胆碱酯酶药物剂量。
当经早期处理病情无好转时，应立即进行气管插管或气管切开，应用人工呼吸器辅助呼吸；停用抗胆碱酯酶药物以减少气管内的分泌物；选用有效、足量和对神经-肌肉接头无阻滞作用的抗生素积极控制肺部感染；给予静脉药物治疗，如类固醇皮质激素或大剂量丙种球蛋白；必要时采用血浆置换。
八、预后
重症肌无力患者一般预后良好，但危象的死亡率较高。