进行性肌营养不良症
进行性肌营养不良症(progressivemuscular dystrophy，PMD)是一组遗传性肌肉变性疾病，临床上主要表现为缓慢进行性加重的对称性肌肉无力和萎缩，无感觉障碍。病变常累及肢体、躯干和头面部肌肉。肌电图为肌源性损害，神经传导速度正常。肌病理表现为进行性肌纤维变性、坏死、再生和脂肪组织及结缔组织增生，肌肉无异常代谢产物堆积。遗传方式主要为常染色体显性、隐性和X连锁隐性遗传。电生理表现主要为肌源性损害、神经传导速度正常。治疗方面主要为对症治疗，目前尚无有效的根治方法。
(一)病因及发病机制
进行性肌营养不良症的各种类型的基因位置、突变类型和遗传方式均不相同，其致病机制也不一样。实际上各种类型均是一种独立的遗传病。如假性肥大型肌营养不良症(DMD和BMD)的基因位于染色体Xp21，属X连锁隐性遗传。DMD患者因基因缺陷而使肌细胞内缺乏抗肌萎缩蛋白，造成肌细胞膜不稳定并导致肌细胞坏死和功能缺失而发病。DMD患者大脑皮质神经元突触区抗肌萎缩蛋白的缺乏可能是智力发育迟滞的原因。FSHD基因定位在4号染色体长臂末端(4q35)，在此区域有一与KpnI酶切位点相关的3.3kb重复片段。正常人该3.3kb/KpnI片段重复10～150次，而FSHD患者通常少于8次，故通过测定3.3kb/KDnI片段重复的次数可作出基因诊断。FSHD患者3.3kb/KpnI片段重复次数的减少并不直接引起基因的结构破坏，而是引起4q35基因的转录抑制被减弱或消除，使其表达上调而致病。肢带型肌营养不良症是一类具有高度遗传异质性和表型异质性的常染色体遗传性肌病。90%以上的肢带型肌营养不良症是常染色体隐性遗传，以LGMD2A型最常见。肢带型肌营养不良症的发病与肌膜蛋白和近膜蛋白的异常有关，直接影响肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体的结构和功能。复合体内各蛋白之间紧密结合，互相关联，作用为连接膜内骨架蛋白和膜外基质以保持肌细胞膜的稳定性。任何一种蛋白的缺失均会影响整个膜结构的稳定，导致肌细胞的坏死。眼咽型肌营养不良症基因位于染色体14q11.2-13，其蛋白产物为多聚腺苷酸结合蛋白2(polyadenylate-binding protein 2，PABP2)，故也称多聚腺苷酸结合蛋白2基因。Emery-Dreifuss型肌营养不良症基因位于染色体Xq28和lq21-23，分别编码Emerin蛋白和核纤层蛋白A/C(lamin A/C)，主要位于骨骼肌、心肌、平滑肌核膜。该基因异常导致核膜稳定性受损，造成骨骼肌和心肌的损害。
(二)病理
各种类型的进行性肌营养不良症的肌肉病理改变主要为肌纤维的变性、坏死、萎缩和再生，肌膜核内移增多。随着病情进展，肌细胞大小差异不断增加，有的萎缩，有的代偿性增大，呈镶嵌分布；萎缩的肌纤维间有大量的脂肪细胞和结缔组织增生。电镜下可见肌细胞膜锯齿状变，线粒体肿胀、变性，肌质网内散在淀粉颗粒。假性肥大型肌营养不良症的肌活检标本用免疫组化染色可见抗肌萎缩蛋白缺失，对诊断有决定性意义。
(三)临床分型及临床表现
根据遗传方式、起病年龄、萎缩肌肉的分布、病程进展速度和预后，进行性肌营养不良症至少可以分为9种类型：假性肥大型肌营养不良症(pseudohypertrophymuscular dystrophy)，包括Duchenne型肌营养不良症(Duchennemuscular dystrophy，DMD)和Becker型肌营养不良症(Beckermuscular dystrophy，BMD)，面肩肱型肌营养不良症(facioscapulohumeralmuscular dystrophy，FSHD)，肢带型肌营养不良症(limb-girdlemuscular dystrophy，LGMD)，Emery-Dreifuss型肌营养不良症(Emery-Dreifussmuscular dystrophy，EDMD)，先天性肌营养不良症(congenitalmuscular dystrophy，CMD)，眼咽型肌营养不良症(oculopharyngealmuscular dystrophy，OPMD)，眼型肌营养不良症(ocularmuscular dystrophy)和远端型肌营养不良症(distalmuscular dystrophy)。在这些类型中，DMD最常见，其次为BMD、FSHD和LGMD。具体临床表现如下：
1.假性肥大型肌营养不良症 肌肉假性肥大是由于肌束内大量脂肪和结缔组织的堆积造成。根据抗肌萎缩蛋白疏水肽段是否存在，以及蛋白空间结构变化和功能丧失程度的不同，本型又可分为DMD和BMD两种类型。
(1)Duchenne型肌营养不良症(DMD)：
①DMD是我国最常见的X连锁隐性遗传的肌病，发病率约30/10万男婴。1/3的患儿是DMD基因新突变所致。女性为致病基因携带者，所生男孩50%发病，无明显地理或种族差异。
②通常 3～5岁隐匿起病，主要临床表现为学步困难、行走缓慢、容易跌倒并且跌倒后不易爬起。
多数患者有小腿肌肥大，臀中肌受累而致骨盆左右上下摇动，跟腱挛缩而足跟不能着地，腰大肌受累而腹部前凸，头后仰，仰胸凸肚，呈“鸭步”。由于腹肌和腰肌无力，患儿自仰卧起立时必须先翻身转为俯卧，然后以双手支撑地面和下肢缓慢站立，称为Gower征，为DMD的特征性表现。DMD患儿坐在地板上，双手交叉抱肩不能站起，而正常小儿很容易站起。
③肩胛带肌、上臂肌往往同时受累，但程度一般较轻，由于肩胛带松弛形成游离肩。因前锯肌和斜方肌萎缩无力，举臂时肩胛骨内侧远离胸壁，两肩胛骨呈翼状竖起于背部，称为翼状肩胛，在两臂前推时最明显。
④90%的患儿有肌肉假性肥大，触之坚韧，为首发症状之一。以腓肠肌最明显，三角肌、臀肌、股四头肌、冈下肌和肱三头肌等也可发生。因萎缩肌纤维周围被脂肪和结缔组织替代，故体积增大而肌力减弱。
⑤大多数 DMD患儿的血清肌酸激酶显著升高，可达正常值的30～100倍；血清肌酐明显下降。大多患者伴心肌损害，如心律不齐，右胸前导联出现高R波和左胸前导联出现深Q波；心脏扩大，心瓣膜关闭不全。肌电图呈肌源性损害。约30%患儿有不同程度的智能障碍。平滑肌损害可有胃肠功能障碍，如呕吐、腹痛、腹泻、吸收不良、巨结肠等。面肌、眼肌、吞咽肌、胸锁乳突肌和括约肌不受累。
⑥病情进展快，患儿12岁左右不能行走，需坐轮椅。晚期因患者的下肢、躯干、上肢、髋和肩部肌肉均明显萎缩，腱反射消失，而产生关节挛缩及骨骼畸形，最后因呼吸肌萎缩而出现呼吸变浅，咳嗽无力，肺容量明显下降，心律失常和心功能不全，多数患者在20~30岁因呼吸道感染、心力衰竭而死亡。
(2)Becker型肌营养不良症(BMD)：BMD的病程相对良性，发病率为DMD患者的1/10。受累肌的分布、假性肥大和心电图与DMD相似，但程度较轻，很少有智能障碍和心肌受累。常于12岁左右起病，进展速度缓慢，病程较长，可达25年以上，部分患者最终在轮椅上生活，但仍有部分患者即使在晚年也没有明显症状。存活期长，接近正常生命年限。抗肌萎缩蛋白基因多为整码缺失突变，骨骼肌膜中的抗肌萎缩蛋白表达减少。
2.面肩肱型肌营养不良症(FSHD)
(1)常染色体显性遗传，亦有散发，致病基因定位于4q35。性别无差异，多在青少年期起病。
(2)患者面部表情少，眼睑闭合无力或露出巩膜，皱额、吹口哨、鼓腮、露齿不能或无力，甚者呈面具脸。因口轮匝肌假性肥大嘴唇增厚而微翘，称为“肌病面容”。颈部胸锁乳头肌萎缩或变细，两臂平举时可见颈肌悬吊肩胛，而呈“蝠翼状”。肩胛带肌肉明显萎缩，冈上肌、冈下肌尤为明显，胸大肌萎缩内陷，锁骨水平支撑，呈现“衣架状”。肩胛骨后竖，呈“翼状肩”。三角肌受累不明显，即使在晚期可能三角肌仍保留完好。
(3)病情进展缓慢，常有顿挫或停止发展，逐渐累及躯干和骨盆带肌肉，可有腓肠肌假性肥大、视网膜病变和听力障碍(神经性耳聋)。大约20%的患者需坐轮椅，生命年限接近正常。
(4)肌电图为肌源性损害，血清酶正常或轻度升高。肌肉病理提示肌病改变，可有散在炎性细胞浸润灶。印迹杂交DNA分析可测定4号染色体长臂末端3.3kb/KpnI重复片段的多少来确诊。
3.肢带型肌营养不良症(LGMD) 一组异质性常染色体隐性或显性遗传，散发病例也较多，可于儿童期、青春期或成年起病，性别差别不大。与显性遗传相比，隐性遗传的患者较常见、症状较重、起病较早。10～20岁起病，临床上以肩胛带和骨盆带肌不同程度的无力或萎缩为主要特点，首发症状多为骨盆带肌肉萎缩、腰椎前凸、鸭步，下肢近端无力而出现上楼困难，可有腓肠肌假性肥大。逐渐发生肩胛带肌肉萎缩，抬臂、梳头困难，翼状肩胛。面肌一般不受累。膝反射比踝反射消失早。血清酶明显升高，肌电图提示肌源性损害，心电图正常。病情缓慢发展，平均起病后20年左右丧失劳动能力。
4.眼咽型肌营养不良症 常染色体显性遗传，偶有散在发病。40岁左右起病，首发症状为对称性上睑下垂和眼球运动障碍。逐步出现轻度面肌、眼肌无力和萎缩，吞咽困难，发音不清，近端肢体无力。血清CK正常或轻度升高。检测基因可见CAG重复顺序增加。
5.Emery-Dreifuss型肌营养不良症(EDMD) X连锁隐性遗传，5～15岁缓慢起病。临床特征为疾病早期出现肘部屈曲挛缩和跟腱缩短、颈部前屈受限、脊柱强直而弯腰转身困难。受累肌群主要为肱二头肌、肱三头肌、腓骨肌和胫前肌，继之骨盆带肌和下肢近端肌肉无力和萎缩。腓肠肌无假性肥大。智力正常。心脏传导功能障碍，表现为心动过缓、晕厥、心房纤颤等，心脏扩大，心肌损害明显。血清CK轻度增高。病情进展缓慢，患者常因心脏病而致死。
6.其他 类型(https://www.daowen.com)
(1)眼型肌营养不良症：又称Kiloh-Nevin型，较为罕见。常染色体显性遗传，20～30岁缓慢起病，病变主要限于眼外肌，易误诊为重症肌无力。本型无肢体肌肉萎缩和腱反射消失。
(2)远端型肌营养不良症：较少见，常染色体显性遗传。10～50岁起病，肌无力和萎缩始于四肢远端、腕踝关节周围和手足的小肌肉，如大、小鱼际肌萎缩。伸肌受累明显，亦可向近端发展。无感觉障碍和自主神经损害。常见的亚型有Welander型(常染色体显性遗传，基因定位于2p13)，其次为芬兰型、Nonaka型(常染色体隐性遗传)、Miyoshi型(常染色体隐性遗传)等。
(3)先天性肌营养不良症：起病于出生时或婴儿期，表现为全身严重肌无力、肌张力低和骨关节挛缩。面肌可轻度受累，咽喉肌力弱，哭声小，吸吮力弱。可有眼外肌麻痹，腱反射减弱或消失。常见的亚型有Fukuyama型、Merosin型、肌肉-眼-脑异常型(muscle-eye-brain disorder)等。
(四)辅助检查
1.血清酶学检测 常规的血清酶学检测主要包括肌酸激酶(creatinekinase，CK)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)和肌酸激酶同工酶(creatinekinase-MB，CK-MB)。DMD患儿的CK、LDH和CK-MB显著升高(正常值的20～100倍)。CK在新生儿期即可开始升高，远早于临床症状的出现，疾病晚期随着肌纤维坏死殆尽，CK水平逐渐降低，无法反映疾病进展情况。
2.肌电图 具有典型的肌源性受损的表现。用针电极检查股四头肌或三角肌，静息时可见纤颤波和正锐波；轻收缩时可见运动单位时限缩短，波幅降低，多相波增多；大力收缩时可见强直样放电及病理干扰相。神经传导速度正常。
3.基因检查 采用PCR、MLPA、印迹杂交、DNA测序等方法，可以发现基因突变进行基因诊断。如用多重PCR或MLPA法可检测DMD基因外显子的缺失，印迹杂交法可进行FSHD基因诊断，DNA测序可明确LGMD等基因的突变碱基。
4.肌肉活检 多数类型的进行性肌营养不良症患者的肌肉活检均表现为肌肉的坏死和再生、间质脂肪和结缔组织增生这一共性，常规染色方法不能区分各种类型，但采用免疫组织化学法使用特异性抗体可以检测肌细胞中特定蛋白是否存在，以此来鉴别各种类型的肌营养不良症。如用抗肌萎缩蛋白抗体检测DMD和BMD，用γ-肌聚糖蛋白(γ-sarcoglycan)抗体检测LGMD2C，用α-肌聚糖蛋白抗体检测LGMD2D，用β-肌聚糖蛋白抗体检测LGMD2E和用Emerin蛋白抗体检测EDMD等。
5.心肺功能检查 大部分患者心电图可见窦性心动过速，V1 ～V3导联高R波，侧壁导联有时可见大Q波。动态心电图可见心律昼夜节律消失，心律变异减少，室性早搏和室性心动过速等室性异位节律。心脏超声检查示左心室短轴缩短率、射血分数降低等收缩功能下降表现。肺功能检查可见用力肺活量下降。随着年龄的增长，患者心肺功能的下降逐渐加重，10岁后应每年做一次心肺功能检测。
6.其他检查 X线检查可早期发现进行性肌营养不良症患者的心脏受累的程度。CT可发现骨骼肌受损的范围，MRI可见不同程度的水肿、脂肪浸润和间质增生，呈不同程度的“蚕食现象”。DMD和BMD患者应做智力检测。
(五)诊断
根据临床表现特别是出现肌无力症状和Gower征阳性，结合遗传方式、起病年龄、家族史，加上血清酶测定及肌电图、肌肉病理检查和基因分析，诊断不难。如基因检测阴性或检测所有基因突变点有困难，用特异性抗体对肌肉组织进行免疫组化检测，可以明确诊断。
(六)鉴别诊断
1.少年型近端脊肌萎缩症 因青少年起病，有对称分布的四肢近端肌萎缩需与肢带型肌营养不良症鉴别。本病多伴有肌束震颤，肌电图为神经源性损害，有较大电位差，病理特征为神经源性肌萎缩，可资鉴别。
2.慢性多发性肌炎 因对称性肢体近端无力、萎缩与血清酶学等异常需与肢带型肌营养不良症鉴别。但本病无遗传史，病情进展较快，常有肌痛，血清肌酶增高，肌肉活检符合肌炎改变，用皮质类固醇治疗有效等特点可资鉴别。
3.肌萎缩侧索硬化症 因四肢对称性分布近端肌萎缩临床上需要与远端型肌营养不良症鉴别。但本病除肌萎缩外，尚有肌肉震颤、肌张力高、腱反射亢进和病理反射阳性，肌电图示神经源性损害，病理特征为神经源性肌萎缩，血清酶学无改变等特点，易于鉴别。
4.重症肌无力 主要与眼咽型和眼型相区别。重症肌无力早期肌萎缩并不明显，且具有易疲劳性和波动性的特点，新斯的明试验阳性，肌电图的低频重复电刺激检查也可作鉴别。
(七)治疗
1.一般治疗 进行性肌营养不良症迄今无特异性治疗，只能采用对症治疗及支持治疗，如增加营养，适当锻炼。物理疗法和矫形治疗可预防及改善脊柱畸形和关节挛缩，对维持活动功能很重要。应鼓励患者尽可能从事日常活动，避免长期卧床。
2.药物治疗 目前还未有治疗的特效药，治疗上局限于激素治疗和支持治疗。在患儿运动发育完成前不宜应用激素治疗，只有在患儿基本获得运动技能并开始出现肌无力症状后可考虑开始使用激素。主要应用泼尼松0.3～0.75mg/(kg·d)，口服一定程度上可改善肌无力症状。其他药物可选用ATP、肌苷、维生素E、肌生注射液和补中益气的通塞脉片等。基因治疗及干细胞移植治疗有望成为有效的治疗方法。
3.预防措施 由于目前尚无有效的治疗方法，因此检出携带者、进行产前诊断、人工流产患病胎儿就显得尤其重要。首先，应确定先证者(患儿)的基因型，然后确定其母亲是否是携带者。当携带者怀孕以后确定是男胎还是女胎，对男胎进行产前基因诊断，若是病胎则终止妊娠，防止患儿出生。
(八)预后
PMD患者没有特效的治疗方法，且病情进展缓慢，多数预后较差。特别是DMD患者，20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭，LGMD2C、LGMD2D、LGMD2E、LGMD2F患者也预后不良。FSHD、BMD、眼型、眼咽型和远端型肌营养不良症患者的预后较好，部分患者寿命可接近正常生命年限。