经颅直流电刺激
经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）于2000年被Nitsche等首次应用于人类，是一种对大脑皮层的无创性刺激，可改善脑功能。tDCS的作用原理是通过2个表面电极（阳极和阴极），向头皮持续施加10～20 min的微弱电流（0.5～2mA），根据电流流向，tDCS可在刺激15min后诱发超过60 min的持续皮层兴奋性变化。对大脑区域的阳极刺激通常会增强兴奋性，而阴极刺激则会降低兴奋性。尽管tDCS包括“刺激”一词，但这种电生理技术使用的是低频电，不足以诱发静息神经元的放电，即tDCS不诱导静息神经元的自动放电，而是通过几分钟的直流电刺激改变神经元的静息相阈值，从而在tDCS后神经元能够主动放电时，改变神经元放电的程度和频率。相关证据表明，tDCS通过突触后细胞内钙浓度的变化，引起受体改变，并且除了调节谷氨酸受体（Nmethyl-D-aspartic acid，NMDA）影响突触可塑性外，tDCS后效应通过改变依赖于NMDA的突触强度，或改变γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）的活性来改变突触微环境，抑制GABA中间神经元［124］。此外，tDCS还通过调节皮层内和皮层脊髓神经元来干扰大脑的兴奋性，使位于刺激电极下方的蛋白质通道密度短暂变化［125］。研究显示，神经递质（如多巴胺）对tDCS诱导的可塑性产生非线性剂量依赖性影响，因为这取决于电流强度和神经递质受体反应性之间的关系［126］。
tDCS可改善健康成人和脑部疾病患者的时空意识、注意力和工作记忆（WM），且与其他训练结合增强治疗效果。研究显示，tDCS与老年记忆训练联合作用，通过介入方法加强默认网络（default mode network，DMN）偶联，使老年人记忆功能得以保留，且DMN的变化幅度与1天后的回忆呈正相关，即训练后DMN的增加程度越高，回忆越好［127］。基于计算机辅助的认知功能训练CCT也是一种广泛应用于认知功能训练的治疗方法，CCT程序包含标准化任务，并有利于对任务执行情况提供即时反馈。Glisky等于1986年首次描述CCT，自此被广泛应用。研究表明，双侧电极连接在健康老年人的前额叶皮层上，使用两个刺激器来产生双侧前额叶皮层刺激，通过tDCS和CCT能较大程度改善认知功能，而手臂上的皮肤仅持续几天有轻微变色，没有观察到任何明显的不良反应［128］。一项研究在AD伴MCI的老年患者中，发现WM训练与tDCS结合治疗可改善患者的认知功能［129］。其中WM是指在短时间内保留信息的功能，是认知过程的重要组成部分，包括长期记忆、语言学习和执行功能。然而一项Meta分析显示，tDCS对问题解决或决策任务的功能没有显著改善，且个体间和个体内的变异性很高，其中，最重要的两个因素是解剖和生理上的个体差异以及刺激时系统兴奋水平的差异（状态依赖）［130］。相关研究提示，由于脑脊液和颅骨厚度的差异，tDCS诱导的电场存在很大的个体间差异［131］。Horvath等的研究发现，在刺激期间进行看似无害的活动（如阅读、交谈或发短信），可能会干扰tDCS的效果［132］。因此，tDCS作为一种可靠和安全的干预措施，不仅需要考虑开发提高成本-效益的方法，还需通过向特定的皮层靶点提供个性化的焦点刺激，以减少tDCS结果的可变性。
通过大脑不同区域的tDCS治疗可改善相关功能记忆。已有研究显示，在老年人前额叶腹外侧采用阳极tDCS治疗可增强延迟识别记忆［133］，刺激前额叶皮层明显改善WM［134］，刺激颞顶部使语言学习得到增强［135］，刺激右颞顶改善视觉空间记忆［127］，刺激左颞顶改善语言信息记忆［135］，刺激左前额叶皮层促进语言情景记忆形成［136］。其中情景记忆是衰老过程中最脆弱的认知领域之一，与日常活动密切相关。由于这些过程主要由内侧颞叶脑结构（如海马）介导，因此很难直接靶向治疗，而神经网络的几个节点参与情景记忆的过程，且易受大脑刺激的调节，分别是内侧颞、颞顶和额叶区域［137］。这些脑区的活动可通过tDCS功能相连的皮层区域来调节。有研究发现，左海马与左颞顶脑区的功能记忆网络偶合与个体tDCS诱导的认知增强程度呈正相关，证明了在年龄相关的记忆衰退中，海马内偶合起着关键作用［138］，特定的连接（包括海马和角回之间的同步活动）可能是造成功能下降的中枢机制。这些发现证实了老年人海马依赖性记忆过程是由分布网络内的区域间相互作用介导的假说，可通过侧额叶和顶叶脑刺激进行调节，网络内和网络间同步活动的调节不仅在脑老化过程中起着关键作用，而且是tDCS功能的主要潜在机制。
除了改善功能记忆方面，tDCS治疗对运动、睡眠以及冲突适应（conflict adaptation，CA）均有促进作用。tDCS阳极位于左前额叶背外侧皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）上方，阴极位于右眶上区（见图3-3），可使皮层脊髓兴奋性和脑灌注持续增加，改善了视觉空间执行功能亚核心内蒙特利尔认知评估的表现，提高了老年人的运动测试性能，改善了步态和姿势控制［139］。另外，Ladenbauer等调查了慢波振荡（slow oscillations，SO，大振幅波＜1 Hz）结合tDCS对MCI患者认知功能的影响。研究显示，通过SO-tDCS治疗后，增强了内源性SO-纺锤体之间的偶合，使SO与快速纺锤体功率同步性增强，从而使视觉记忆增强，并增强与记忆相关的睡眠参数（SO、纺锤体及其功能偶合），改善了记忆巩固，有利于保持认知能力，降低AD的临床严重程度，还可以改善睡眠生理学，改善SO活性，增强淀粉样β的清除，减缓MCI患者疾病病理学的进展［140］，并且tDCS对MCI患者的数据处理速度、选择性注意以及计划能力均有促进作用［141］。高清晰度（high-definition，HD）tDCS通过限制流向目标脑区的电流，可实现更具有针对性的刺激。Gbadeyan等发现，使用HD-tDCS定向刺激右前额叶皮层可改善健康老年人的CA，它是一种直接衡量适应性认知控制的方法［142］。认知控制包含反应控制和主动控制。反应控制是指一种用于解决干扰的刺激后控制机制，一般这种机制在老年人中会得到很大程度的保留；而主动控制功能可有效防止干扰，被认为在高龄时受损。认知控制过程中错误率降低和反应时间减慢与老年人保留的反应机制有关。因此，HD-tDCS主要增强了保留的反应性控制机制，在老年人错误率的反应时间上，观察到积极的行为效应。(https://www.daowen.com)
图3-3 tDCS电极放置及电流流动模型
A.深色区域为左前额叶背外侧皮层（dorsolateral left prefrontal cortex，DLPFC）；B.根据脑电图放置系统，在F3区放置阳极（右侧圆圈），在右框上缘放置阴极（左侧圆圈），以2.0MA最大强度输送活性tDCS［139］
对帕金森病（PD）患者的tDCS治疗研究颇多。PD是最常见的与年龄相关的脑部疾病之一，主要定义为运动障碍，其典型症状为静息性震颤、强直、运动迟缓和姿势不稳定。然而，一些非运动性症状在病程中出现，认知能力下降和情绪障碍是最常见的症状［143］。在一项社区人群调查中发现，25％的PD患者伴有MCI，且PD患者累计痴呆发病率接近80％［144］，MCI作为前驱症状，是痴呆预防研究的一个有吸引力的靶点。PD是仅次于AD的第2常见神经退行性疾病，PD-MCI患者可满足日常生活活动，但伴随记忆缺陷、执行能力困难以及抑郁程度大，增加了PD患者痴呆的发病风险［145］。研究证明，对PD患者进行tDCS（阳极位于左前额叶背外侧，阴极位于右眶上区）和CCT（主要针对语言、注意和执行功能障碍以及抑郁）治疗后，极大地改善了PD患者的认知功能障碍和情绪障碍，尤其是改善了语言流利度［146］。Manenti等的研究也显示，对PD患者左前额叶背外侧阳极行tDCS加物理治疗（运动疗法），显著改善了认知功能和抑郁情绪，并且在随访后的3个月内趋于稳定，但视觉记忆任务和其他认知能力没有得到改善［147］。因此，对于PD患者，阳极tDCS+物理治疗促进额叶皮层下PD认知评定量表评分和语言流利度表现，而不是反映对认知过程的非特异性影响。需要注意的是，以上研究改善了PD患者情绪障碍的原因大部分是由于认知训练和物理疗法的联合影响。一篇Meta分析显示，在重度抑郁障碍患者中，经前额叶背外侧皮层阳极tDCS治疗后抑郁情绪症状减轻，这表明tDCS可以调节患者情绪［148］。一项对健康老年人的研究发现，左前额叶背外侧皮层的阳极tDCS治疗后，对心境和情绪的改善没有影响，可能的原因是健康的老年人调节情绪的能力已经处于一个良好的功能水平［149］。因此，tDCS可改善PD患者认知功能障碍，对于情绪障碍的改善还有待更进一步的研究，以探索tDCS对情绪改善的机制原理。