（二）发病机制
aPLs是一组以磷脂和（或）磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体谱，其对应的靶抗原主要分为：①一组能与负电荷磷脂和磷脂蛋白质复合物相结合的免疫球蛋白，主要基于狼疮抗凝物在体外能延长磷脂依赖的不同途径的凝血试验时间来进行检测；②抗负电荷磷脂抗体：如抗心磷脂抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酸抗体、抗磷脂酰肌醇抗体等；③抗中性磷脂抗体：抗磷脂酰胆碱抗体等；④抗两性磷脂抗体：抗磷脂酰乙醇胺抗体等；⑤抗磷脂结合蛋白抗体：抗β2-GP1抗体、抗凝血酶原抗体、抗蛋白C（PC）抗体、抗蛋白S（PS）抗体、抗膜联蛋白（Annexin）A2抗体、抗Annexin A5抗体等。aPLs对应的抗原靶点的广泛性决定了APS复杂的致病机制。
1.APS血栓形成机制 单核细胞、血小板、内皮细胞的活化与抗凝，以及纤溶系统的破坏导致APS的促凝表型［10］。但临床观察到血栓事件通常与持续存在的aPL相关，提示由aPL（“第一次击中”）诱导的促凝状态通常需要存在诱发因素（“第二次打击”）导致血栓形成，例如炎症反应或创伤［11］。
（1）凝血系统的细胞：正常单核细胞暴露于aPL，aPL可诱导单核细胞蛋白酶激活受体（parase-activated receptor，PAR）1和PAR2的表达增加，导致PAR2依赖的组织因子（tissue factor，TF）表达增加［12］，而同时PAR通过ERK1/2磷酸化和NF-κB的激活，诱导IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血小板衍生因子（PDGF）、p-选择素、血管内皮生长因子（VEGF）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达增加，并进展为抗磷脂综合征［13］。
血小板活化在APS病理生理学中的作用最初是通过发现APS患者和APS动物模型中的血小板减少而提出的。研究显示［14］血小板GPⅠa/Ⅱa和GPⅡb/Ⅲa多态性与APS患者动脉血栓形成和动脉粥样硬化风险增加相关。血小板膜上GPⅠb-Ⅴ-Ⅸ受体的GPⅠbα亚基已被定性为aPL受体，而由活化的血小板分泌的血小板因子4（PF4）被证实是APS的抗原靶点之一，且可能是CAPS发生的相关因素。
内皮细胞通过激活整合素和TF的表达在血栓形成中发挥关键作用。APS中可见内皮细胞活性增加，内皮依赖性血管扩张功能受损，血管性血友病因子（vWF）、组织纤溶酶原激活剂（tPA）、胎盘生长因子和可溶性ICAM-1表达增加［15，16］。与单核细胞类似，aPL抗体作用于内皮细胞可诱导p38 MAPK通路的激活和内皮细胞促凝表型以凋亡增加（诱导凋亡相关基因BCL-2A1、TRAF1、CARD15和BIRC3），增加TF、血管细胞黏附分子（VCAM）、组织细胞黏附分子（ICAM）、p-选择素和e-选择素的表达和促炎细胞因子（IL-8、IL-6、IL-18受体、IL-1β和TNF受体超家族）的释放［17］。内皮细胞p-选择素配体的突变也被认为是APS血栓形成的危险因素［18］。
Toll样受体（TLRs）参与了aPL介导的内皮细胞、单核细胞和血小板的激活，髓系分化因子88（MyD88）信号级联在TLR信号转导中起着重要作用［19］。研究显示，β2-GP1与TLR2和TLR4相互作用，导致IRAK磷酸化和NF-κB激活，二聚化的β2-GP1增强了与TLR2的相互作用，TLR2的激活导致IL-6、ICAM-1和MCP-1的表达增加［20］。aPL抗体也可以通过其他TLR诱导炎症反应，单核细胞中的TLR8和树突状细胞中的TLR7被aPL抗体激活，导致促炎性细胞因子IL-1β的增加［21］。
（2）aPL对抗凝和纤溶系统的影响：抗β2-GP1/β2-GP1复合物可能影响活化的蛋白C的组装和功能，从而诱导促凝表型。针对蛋白C的IgM抗体的存在与APS静脉血栓形成和流产的风险显著增加相关。凝血酶（PT）是一种固定和调节血栓反应的完整蛋白，被认为是APS的抗原靶点之一。抗PT抗体也被发现可以影响蛋白C功能。而临床证据显示了抗PT-PS复合物与血栓发生及狼疮抗凝物活性的相关性［22］。aPL被证明影响了凝血调节因子——抗凝血酶Ⅲ的功能，导致包括FXa和FIXa在内的几种凝血因子失活减少［23］。13.2%的APS患者中可发现抗FXa抗体，引起FXa的失活，从而导致血栓前状态。抗β2-GP1抗体通过干扰TF通路依赖性抑制因子抑制TF诱导凝血酶的产生。抗β2-GP1抗体通过干扰β2-GP1与vWF的结合，导致循环激活的vWF浓度增加，增强血小板聚集。(https://www.daowen.com)
纤溶系统被激活时，酶原纤溶酶原转化为纤溶酶，然后降解纤维蛋白，纤维蛋白是血栓的主要成分。这一过程主要是通过组织纤溶酶原激活物（tPA）介导，而tPA本身的活性主要由丝氨酸蛋白酶抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂I型（PAI-1）调节。抗tPA抗体可结合和灭活tPA，降低tPA血浆水平，抗β2-GP1可阻断tPA介导的纤溶酶原激活，从而导致纤溶功能受损。临床报道了发生静脉血栓的APS患者PAI-1水平升高和tPA减少。Annexin A2作为抗β2-GP1/β2-GP1复合物的受体介导了内皮细胞的活化。25%～46.9%的APS患者可检测到抗纤溶酶原抗体，并与临床血栓事件相关［24］。
2.aPL介导的病态妊娠机制 子宫胎盘血管血栓形成被认为是APS发生病态妊娠的主要机制。Annexin A5是一种钙依赖的阳离子蛋白，在胎盘组织中大量存在，它与阴离子磷脂抗体，特别与磷脂酰丝氨酸（PS）结合，是该部位抗凝的重要天然介质。研究显示30%APS患者存在抗Annexin A5抗体，研究［25］还证明了PL从滋养层和内皮细胞单层中转移Annexin，APS胎盘绒毛间表面的Annexin A5含量明显降低。
尽管实验模型为血栓形成在APS相关妊娠损失中的作用提供了证据，但流行病学研究未能始终如一地证明这一点。因此，其他非血栓机制也被认为参与了APS相关的妊娠事件。如aPL通过下调信号转导蛋白及转录因子5的激活，抑制胎盘催乳素和胰岛素生长因子结合蛋白1的产生［26］，干扰合体滋养层细胞形成从而导致流产的发生。另外，抗磷脂抗体可诱导肝素相关表皮生长因子样的生长因子减少，导致有缺陷的胎盘形成，增加流产的风险［27］。妊娠期Th2型细胞因子谱为优势的抗炎环境对妊娠母胎界面的免疫耐受的形成有重要作用，而急性炎症事件通常被认为是妊娠丢失的原因。因此，APS相关的妊娠事件被认为与子宫胎盘组织中的促炎状态有关。有研究［28］认为，补体效应机制是抗磷脂抗体诱导流产的必要条件。PL结合滋养层并诱导补体激活，产生C5a和随后的C5a-C5aR相互作用，活化中性粒细胞和单核细胞。中性粒细胞超氧物的产生，导致氧化损伤；单核细胞VEGFR-1的分泌，导致VEGF水平降低，引起胎盘发育和灌注不足，诱导胎儿死亡和血管生成调节异常相关的胎盘发育异常及子痫前期。
3.APS的炎症机制 APS通常被认为是血栓性疾病，并不具备炎症病理表现。但许多证据发现炎症细胞因子及免疫细胞在APS的血栓形成、病态妊娠中都发挥着重要作用。如前所述，内皮细胞、单核细胞及血小板的活化导致大量促炎细胞因子的释放，促进了血栓形成，而APS患者被发现循环CD4+/CD8+T细胞比例异常升高［29］。
近年较多的研究显示补体的激活也与APS有关。一项针对日本原发性APS患者的研究［30］发现，大多数患者存在低补体，并认为与TNF-α水平升高、LAC和抗PT抗体的存在有关。APS患者的可溶性CD21水平较低，CD21是活化补体蛋白3（C3）多种成分的细胞表面受体，这些低水平的CD21独立于抗β2-GP1抗体存在［31］。C5是C5a受体的抑制剂，使用C5a的特异性抑制剂可阻止aPL抗原诱导的中性粒细胞中TF的表达，敲除C5a受体可保护小鼠免受aPL抗原诱导的血栓形成［32，33］。