（二）发病机制

AAV发病机制复杂，至今尚未明确。研究发现基因、表观遗传和环境因素均可影响AAV的发病。ANCA、致炎因子、中性粒细胞、内皮细胞及其他免疫细胞相互作用形成一个关系紧密而复杂的网络，补体旁路途径的异常激活与AAV的发生发展密切相关。基因沉默有关的表观遗传修饰作用在编码ANCA自身抗原的基因中受到干扰，从而间接导致丝氨酸蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）在AAV患者中不适当表达。被ANCA激活的中性粒细胞，可在其细胞膜的表面表达MPO或PR3抗原，进而诱导由丝氨酸蛋白酶、MPO和染色质组成的细胞外诱捕网能够黏附并破坏内皮细胞，在炎症反应的局部产生ANCA。ANCA激活的中性粒细胞不仅能够释放活性氧自由基和裂解酶直接导致血管内皮细胞的损伤，而且产生血清补体B因子，导致补体系统的激活［1］。

1.ANCA的作用　ANCA是AAV特征性的血清学标记之一，ANCA的主要靶抗原为PR3和MPO［9］。其中抗PR3可作为GPA的一个敏感的标记物，而抗MPO则为MPA、CSS的标记物。ANCA可以使经TNF-α或IL-1处理的中性粒细胞出现脱颗粒反应，产生氧自由基、细胞因子和释放蛋白酶，导致内皮细胞损伤，从而引起血管炎症反应。这一作用是通过FcγRⅡa信号转导系统介导的，ANCA的Fa、Fb2区与PR3、MPO等结合，而Fc区与中性粒细胞表面FcγRⅡa区衔接，从而发生一系列效应，导致血管的损伤。ANCA也可作用于内皮细胞，PR3可在内皮细胞中表达，并转移到细胞膜，从而与ANCA结合，导致内皮损伤。血管内皮细胞不仅是AAV的受损靶细胞，同时也是病理损害积极的参与者。PR3刺激的内皮细胞能合成并释放IL-8，招募炎性细胞在病变部位聚集。同时，也可增加内皮细胞表面黏附分子VCAM-1的表达，促进中性粒细胞与内皮细胞的黏附。内皮细胞可借助其表面的蛋白C受体与中性粒细胞上的PR3的结合而促进这两种细胞的黏附。此外，ANCA可促进黏附分子的表达，抗PR3抗体可诱导内皮细胞ICAM-1和VCAM-1的表达，并可刺激中性粒细胞表面CD11b/CD18的表达上调，促进中性粒细胞与内皮细胞的黏附。

2.抗内皮细胞抗体的作用　抗内皮细胞抗体（anti-endothelial cell antibodies，AECA）是一组针对与内皮细胞相关抗原的自身抗体的总称［10］。GPA中AECA的阳性率为55%～80%，其滴度与疾病的活动性呈正相关，是GPA复发的独立预测因子。AECA可诱发血管炎的发生，表现为肺、肾的小动脉和静脉周围的淋巴样细胞浸润。AECA可通过NF-κB途径诱导内皮细胞的活化。上调内皮细胞表达黏附分子，以及IL-1β、IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表达和分泌。AECA通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用与活化的内皮细胞相互作用，损伤靶细胞。

3.免疫复合物的作用　免疫复合物在血管壁的异常沉积，在大部分血管炎的发病机制中起重要作用。在结节性多动脉炎（PAN）、变应性皮肤血管炎、过敏性紫癜和混合性冷球蛋白血症中，病变血管壁可检测到免疫复合物的存在［11，12］。然而，在多数AAV中，尤其在GPA及MPA中，尚未发现循环免疫复合物水平的升高，以及补体和免疫球蛋白在血管组织中的沉积。免疫复合物参与了AAV的发病，可能在AAV的病理损害中发挥着重要的作用。由于ANCA的刺激，浸润的中性粒细胞脱颗粒，释放多种蛋白酶，将血管壁中的免疫复合物清除，从而呈现寡免疫复合物性血管炎。(https://www.daowen.com)

4.T细胞的作用　T细胞在很多自身免疫性疾病中的作用已得到证实，而在AAV中的重要作用也正逐步被认识［13］。与其他的自身免疫性疾病相似，CD4阳性细胞对特异性自身抗体的产生是必需的，而CD8阳性细胞则可对组织产生直接的损伤作用。在AAV中，T细胞对ANCA的产生可能起着重要的辅助作用［14］。在GPA的肾、肺组织中，主要包含巨噬细胞、CD4阳性细胞浸润、NK细胞、CD8阳性细胞以及表达γ/δT细胞受体的T细胞，血管损伤可能是由T细胞介导的。GPA患者的病变组织中浸润的Th细胞主要为Th1细胞，而MPA、EGPA患者的外周T细胞主要以Th2细胞占优势，说明在AAV中，不同的疾病之间也存在免疫反应类型的差异。

5.细胞因子的作用　多种细胞因子［15-18］参与了AAV的发病过程，其中由单核巨噬细胞产生的IL-1及TNF-α最为人们所关注。在GPA及MPA患者的肾脏组织中，IL-1及TNF-α的表达水平升高，并随疾病的活动而变化。IL-1和TNF-α可以激活中性粒细胞，使细胞内成分如PR3及MPO等抗原转移至细胞表面。由T细胞产生的IL-2及IFN-γ，在GPA及EGPA患者的血清中亦明显升高，在AAV中存在T细胞依赖的免疫病理反应。IL-8主要由单核巨噬细胞产生，ANCA可促进IL-8的产生，趋化及活化中性粒细胞，引起血管炎性病变。