癌栓发生的相关分子机制

临床发现癌栓往往发生在临近肿瘤原发灶的静脉系统，如肝癌中癌栓较多发生在肝门静脉部位，肾癌中癌栓较多发生在肾静脉和下腔静脉。因此，通常认为癌栓是由癌细胞从原发灶转移形成。EMT指上皮细胞获得间质细胞特性，其在肿瘤发生和转移中发挥重要的作用。研究发现，多个不同分子通过调控肿瘤细胞EMT促进或者抑制肿瘤细胞转移，可能参与癌栓发生。例如，在肝癌组织、PVTT和肝癌肺转移灶中表达升高的硫氧还原蛋白12（thioredoxin domain containing protein 12，TXNDC12）可以通过类硫氧还原蛋白结构域与β联蛋白（β-catenin）相结合，促进其核转位从而激活锌指结合蛋白1（ZEB1）的转录，促进肝癌细胞EMT。另外，有些同PVTT存在临床关联性的蛋白分子具有促进或者抑制原发肿瘤细胞EMT的作用。在肝癌组织中磷酸二酯酶4A（phosphodiesterase 4A，PDE4a）表达水平与PVTT存在正相关性。PDE4a能够抑制肝癌细胞中上皮钙黏素表达、上调神经钙黏素和波形蛋白（vimentin）表达，促进肝癌细胞发生EMT，增强肝癌细胞迁移和浸润能力。在肝癌组织中低表达的Kruppel样因子7（Kruppel like factor 7，KLF7）与PVTT具有关联性，下调肝癌细胞中KLF17表达，促进肝癌细胞转移和浸润，改变EMT相关基因上皮钙黏素、ZO-1、Snail和波形蛋白的表达。肝癌组织中低表达的叉头框蛋白A2（forkhead box transcription factor A2，FOXA2）通过抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP-9）的转录进而抑制肿瘤细胞转移，抑制PVTT发生。另外，异常表达的非编码RNA分子包括miRNA、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和环状RNA（circle RNA，cricRNA）也可通过调控肿瘤细胞的EMT过程参与癌栓的发生。肝癌及PVTT组织中高表达的miRNA-135a通过抑制肝癌细胞中肿瘤转移抑制蛋白1（metastasis suppressor 1，MTSS1）表达促进肿瘤细胞发生转移，诱导PVTT发生。肝癌组织中表达降低的miRNA-148a通过靶向Met/Snail抑制肝癌细胞发生EMT，抑制肝癌细胞发生转移，其在伴有PVTT的肝癌组织中表达比无PVTT的肝癌组织更低，提示其可能通过抑制肝癌细胞转移抑制PVTT的发生。肝癌组织中低表达的miRNA-655-3p同PVTT呈负性关系，miRNA-655-3p通过直接抑制肝癌细胞中ADAM10表达下调上皮钙黏素的表达，抑制β-联蛋白信号通路的活性。肝癌组织中lncRNA GAS5的表达水平与PVTT具有关联性，肝癌伴PVTT患者的肿瘤组织中GAS5的表达水平较肝癌无PVTT患者肿瘤组织中的表达水平低。GAS5过表达能够促进肝癌细胞凋亡，GAS5通过下调波形蛋白的表达来抑制肝癌细胞的增殖和浸润。circRNA_100395与癌栓发生具有负相关性，其通过吸附miRNA-1228抑制肝癌细胞发生EMT，抑制肝癌细胞转移和浸润。

除了通过调控肿瘤细胞EMT参与癌栓发生的分子，还有通过其他机制促进肿瘤细胞转移的相关分子。例如，在肝癌组织中高表达的人单极纺锤体蛋白激酶1（protein kinase human monopolar spindle 1，hMpsl/TTK）和细胞周期蛋白B2（cyclin B2，CCNB2），这些分子在肝癌组织中的表达与PVTT具有明确的临床关联性。这些分子通过不同的分子机制促进肝癌细胞发生转移，可能参与了PVTT的发生。TTK通过p53依赖方式激活AKT/mTOR信号通路促进肝癌细胞增殖、迁移及非黏附生长。CCNB2具有促进肝癌细胞增殖和转移、抑制肝癌细胞凋亡的作用。TTK在肝癌组织中表达上调是由TTK启动子的去甲基化导致的，提示甲基化调控有可能也参与了PVTT的发生。高通量测序分析技术发现，在PVTT中有大量DNA异常甲基化，如在PVTT中异常表达的lncRNA HAND2-AS1受到异常甲基化的调控，在肝癌及PVTT中其启动子区域甲基化水平降低诱导其表达升高，进一步佐证异常甲基化可能参与了PVTT发生。(https://www.daowen.com)

结直肠癌（colorectal cancer）中，slingshot磷酸酶3（slingshot phosphatase 3，SSH3）在癌栓和淋巴结转移中的表达明显高于结直肠癌原发灶，通过调控肌动蛋白（actin）与LIMK1/Racl相互作用，重塑肌动蛋白纤维，促进结直肠癌细胞浸润和转移，提示其可能参与了结直肠癌合并癌栓的发生。