二、发生机制

1.脉管癌栓与肿瘤侵袭和转移

脉管癌栓是肿瘤细胞侵入淋巴管和/或血管的表现，是肿瘤淋巴转移和血行转移的前奏。肿瘤侵袭和转移包括一系列内在联系的步骤。最早是Liotta提出的三步骤学说，即黏附、降解和移动。随着人们对肿瘤微血管研究的深入，发现肿瘤转移的每一步都与肿瘤的微血管生成密切相关。首先，随着原位肿瘤细胞的不断增殖，肿瘤组织开始建立起自己的血管网。由于新生的血管内皮和基底膜有缺陷，肿瘤细胞易穿越基底膜屏障进入血液循环，以便向远端扩散和转移。这一侵袭的过程主要受黏附作用、细胞迁移力及一些基质水解酶影响。具体表现：细胞间同质黏附作用降低、细胞流动性增加以及癌细胞分泌降解基底膜的酶，如基质金属蛋白酶类、组织蛋白酶类和纤溶酶原激活因子。肿瘤细胞进入循环系统后，它们自身形成同聚物或与白细胞、血小板形成异聚合物，通常这些聚合物被称为癌栓。癌栓将留驻在远端血流缓慢的毛细血管网处，进而黏附于微血管内皮并诱导内皮崩解。癌细胞穿出微血管后，与基底膜接触并通过特殊膜受体结合基质蛋白，如癌细胞表面的某些整合素受体与基质中的层粘连蛋白结合。这样，癌细胞再通过与最初侵袭原发组织同样的机制，完成在远端组织中转移。转移的癌灶进一步诱生新生血管以满足其过度的增长需要，并在一定的情况下发生再度转移。

肿瘤细胞在转移过程中因本身的因素（如细胞缺乏变形性、缺乏形成癌栓的能力等）和来自宿主的环境因素（包括机体的免疫系统、血流湍急等），绝大多数在短期内死亡，形成转移灶的效率非常低。当肿瘤细胞通过与血小板、白细胞、纤维蛋白沉积物等相互聚集形成异类癌栓，或自身相互聚集形成同类癌栓时，可使其免受机械性及免疫性损伤，从而提高转移成功率。因此，脉管癌栓的形成是肿瘤细胞存活和转移的重要因素。

2.脉管癌栓与肿瘤的病理学特征

脉管癌栓是肿瘤侵犯脉管在显微镜下的病理学特征。研究显示，胃癌脉管癌栓跟肿瘤组织学类型、胃壁浸润深度等相关。Patricia等回顾了胃癌脉管侵犯的研究，认为在胃癌的两种主要病理组织类型中，弥漫型胃癌（分化较差，无腺样结构）易于侵犯周围组织及腹膜，并通过侵犯淋巴管造成淋巴结转移；而肠型胃癌（分化较好，有腺样结构）则表现为血行转移。研究发现，肠型胃癌中静脉血管受侵犯的发生远远高于弥漫型胃癌，在弥漫型胃癌中血管的侵犯几乎很少发生。侵犯到血管里的癌栓含有肿瘤组织的一般成分，如神经钙黏附素、β-联蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、层粘连蛋白和纤维结合蛋白。这些癌栓能完全或部分地堵塞血管，最近发现癌栓也能形成机化的血栓堵塞血管。胃黏膜下有丰富的脉管系统，血管及淋巴引流丰富，当肿瘤侵及黏膜下层（T1b）时，极易侵及这些脉管系统，导致脉管癌栓形成。刘志才等认为肿瘤浸润的深度越深，累及血管及淋巴管的概率越大，脉管癌栓的发生率也就越高，T4期脉管癌栓的发生率明显高于T1～T3期。韦之见等回顾性分析449例早期胃癌标本发现，脉管侵犯发生率随胃癌浸润深度的增加而增加，T1a期为1.3%，T1b期脉管侵犯上升到10.9%，肿瘤浸润至黏膜下层（T1b）是早期胃癌脉管侵犯的独立危险因素。(https://www.daowen.com)

3.脉管癌栓的分子机制

目前有关胃癌合并脉管癌栓形成的具体分子机制还知之甚少。根据Folkman提出的假说，肿瘤的生长大致分为克隆增殖期和血管形成期两个阶段。当肿瘤直径＞2mm时，必需依赖新生的毛细血管提供充足的血液。肿瘤血管化级别越高，肿瘤细胞进入循环系统和发生远处转移的可能性越大。血管内皮生长因子（VEGF）是驱动肿瘤血管生成的最重要因素之一，研究最为广泛。Yoshihiko等回顾性分析1184例胃癌患者资料，将肿瘤的血管侵犯程度分为V0（无）、V1～V3（轻、中、重）四个等级，同时测定其中300例胃癌组织中VEGF和P53的表达。研究发现，有254例（21.5%）胃癌患者伴有血管侵犯，这类患者的淋巴管侵犯更为频繁（伴随而行），淋巴结转移率更高；胃癌患者的VEGF表达水平较健康组为高，其阳性表达率随血管侵犯程度增加而增加；在血管侵犯组，VEGF阳性的患者P53表达率更高，预后更差。作者认为，VEGF是胃癌血管侵犯的独立危险因子，P53基因通过调控VEGF mRNA的转录调控在新生血管形成控制中起重要作用。

VEGF-C和VEGF-D是VEGF家族的重要成员，其受体为VEGFR-3，主要分布在淋巴内皮表面。体内外研究显示，VEGF-C和VEGF-D是刺激肿瘤淋巴管生成和淋巴转移的重要因素。在胃癌中，肿瘤VEGF-C的mRNA表达和蛋白表达与淋巴管侵犯和淋巴结转移显著相关，部分报道显示与血管侵犯和存活率下降有关。Wang等研究发现，胃癌患者的血清VEGF-C水平显著高于健康对照组，与淋巴结转移呈正相关；胃癌组织中VEGF-C的阳性表达率显著高于正常组织，在淋巴管密度较高区域VEGF-C表达上调。血清VEGF-C水平有可能成为预测胃癌淋巴结转移的生物标志物，提示不良预后。

此外，del Casar等利用HE染色结合CD34免疫组织化学方法测定144例胃癌患者脉管侵犯的发生情况，并试图研究EGFR、c-erbB-2、tPA、pS2、组织蛋白酶D、透明质酸、血管内皮生长因子受体1（VEGFR-1）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）等与淋巴血管侵犯之间的关系，但结果令人遗憾。Ougolkov等发现脉管侵犯的发生与早期肠型胃癌中一部分ERBB2癌基因的高表达有明显的关系，而ERBB2的高表达使胃癌肝转移的风险大大增加。戴东方等回顾性分析242例胃癌患者发现，有脉管侵犯者的TOP2A高表达率显著高于无脉管侵犯者，而微管蛋白β3、TS、NM23、P糖蛋白、Ki-67、ERCC1及HER2的表达率在两组间差异均无统计学意义。提示TOP2A在脉管侵犯中起作用，而TOP2A是蒽环类化疗药物的直接靶点，具有重要的临床参考价值。Hanyu等研究表明，伴有淋巴管侵犯的胃癌患者其pSphK1表达显著高于无淋巴管侵犯者。体内外模型证实，SphKl在癌细胞中表达产生的磷酸鞘氨醇（S1P）通过肿瘤微环境促进淋巴管生成和淋巴结转移。