一、发病机制
根据现有文献病例的报道，发生癌栓的甲状腺癌类型多为低分化乳头状癌、未分化癌和滤泡状癌。癌栓的具体形成机制暂时尚不明确。但可以通过已知的侵袭性最强、预后最差的未分化癌的发病机制，来推测癌栓患者相关基因水平的变化。现有研究表明，甲状腺未分化癌发生和去分化相关的基因分子事件包括RAS/BRAF/MAPK/ERK信号通路、PI3K/Akt/mTOR信号通路、P53基因、CTNB1基因等。
1.RAS/BRAF基因
RAS/BRAF基因与淋巴结转移和远距离转移存在关联。侵袭性甲状腺癌的进展被认为是一个多步骤的肿瘤发生过程，60%的甲状腺未分化癌存在RAS突变，可能导致分化型甲状腺癌去分化并向未分化癌发展。BRAF是RAS的下游效应器，对细胞周期、细胞凋亡以及甲状腺特异基因的表达起重要调节作用。BRAF突变后MAPK信号通路的激活可沉默钠碘转运体（sodium-iodine symporter，NIS）的表达，尤其是BRAF V600E突变，可以阻止NIS的基因表达以及膜定位，下调甲状腺特异蛋白表达，促进细胞去分化、迁移和浸润性生长。
2.PI3K/Akt/mTOR信号通路
PI3K/Akt/mTOR信号通路参与肿瘤细胞存活、黏附、移动、扩散和血管的生成的调控。PI3K突变通过抑制cAMP以降低NIS的表达，促使甲状腺癌细胞向未分化发展，同时上调mTOR，mTOR可促进细胞增殖和抑制细胞凋亡，并且可抑制NIS的表达。
3.P53基因
在甲状腺癌中P53突变多位于晚期阶段，大约可见于95%的未分化癌病例。基于以上未分化癌发生的“两步转化”机制，而后发生P53的失活突变可促进分化型甲状腺癌细胞去分化发展为更具侵袭性的低分化甲状腺癌。
4.CTNB1基因
CTNB1基因（又称β-联蛋白基因），其突变会使β-联蛋白大量累积并进入细胞核内，激活Wnt信号通路的过度转导和异常活化，促进细胞增殖、浸润、新生血管形成，引发肿瘤的发生。CTNB1基因也影响细胞黏附系统，突变导致细胞黏附力减弱，从而增强侵袭性。
以外，Notchl表达降低，TERT启动子突变，组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）上调，核因子κВ（nuclear factor-κВ，NF-κВ）活化等基因分子事件均可在甲状腺未分化癌发生的主要机制中参与，促进甲状腺未分化癌的发生和发展。
目前认为，肿瘤细胞侵犯并包绕血管壁，激活凝血系统，纤维蛋白包绕肿瘤细胞，实现癌栓的形成和延伸。有研究显示，肿瘤血栓与机体凝血功能紊乱有着密切关系。癌症患者多存在术前血液高凝状态，可能与肿瘤细胞通过多种途径刺激宿主机体凝血系统有关。据统计，癌症患者患静脉血栓栓塞的风险是普通人的7倍（见图5-1）。同样，血凝块也极大地刺激肿瘤细胞的生长和传播。惰性或睡眠表型的细胞，缺乏肿瘤初始化能力，但可能被组织因子改变肿瘤微环境，诱导细胞从惰性向恶性表型转变。
图5-1 肿瘤细胞通过多种途径刺激宿主机体的凝血系统
Franco等认为肿瘤细胞的侵犯顺序是先侵犯甲状腺静脉，再侵入颈内静脉，并传播至远处大血管。肿瘤最远端部分可自由移动，类似于深静脉血栓形成的叶状结构，并以此作为癌栓的起点，栓子成分由肿瘤细胞和纤维蛋白组成。在栓子的延伸过程中，颈静脉内的高速血流将阻止肿瘤侧向化生长。(https://www.daowen.com)
不同类型的甲状腺癌发生血管侵犯的路径不同：
（1）甲状腺乳头状癌形成癌栓多由于转移淋巴结侵犯邻近颈内静脉，直接的血管外侵犯十分罕见。乳头状癌的组织病理学标本中仅有1.5%的比例显示静脉浸润特征，在诊断时发现这种侵袭性的行为，证明其存在更高的肿瘤复发率。
图5-2 甲状腺原发肿瘤侵犯甲状腺静脉
（2）也有学者认为，乳头状癌在其演变过程中可能存在双重肿瘤组分，分化差的成分或许是导致肿瘤生长和扩散突然变化的原因。
（3）滤泡腺癌形成癌栓大多由于甲状腺原发肿瘤直接侵犯甲状腺静脉引起（见图5-2）。
甲状腺髓样癌的发病机制是以RET基因突变为主要的分子基础。研究发现，95%的遗传型髓样癌和70%的散发型髓样癌由RET基因突变引起。1985年日本学者Takahashi最早发现RET原癌基因。其位于10号染色体q11.2上，含21个外显子，编码一种酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白。
关于甲状腺髓样癌的基因突变机制有以下几种假说：
（1）位于RET蛋白的细胞外富含半胱氨酸区域（外显子10和11）的错义突变，导致相关产物中半胱氨酸被替代为另一种氨基酸，这些半胱氨酸残基的置换破坏了分子内二硫键并有利于分子间二硫键的形成，导致组成性二聚化和活化。约98%的多发性内分泌肿瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）2A患者的突变位点位于密码子609、611、618、620和634，其中密码子634突变最常见，占MEN 2A基因突变的80%。
（2）位于细胞内的氨基酸激酶区域（外显子13～16）的突变，约95%的MEN 2B患者中，外显子16的918密码子处存在一个将甲硫氨酸转变为苏氨酸的单突变，胞内TK2结合位点的构象变化，导致配体非依赖性，单体和二聚体自磷酸化。4%的MEN 2B患者基因突变为A883F。
（3）在没有RET突变的散发性髓样癌患者中还存在涉及RAS基因的点突变，其改变三磷酸鸟苷增加亲和力或抑制自动催化三磷酸鸟苷酶的功能。RET和RAS基因的突变，均导致MAPK和PI3/AKT信号转导途径的不正确的激活。
（4）BRAF在甲状腺髓样癌中的作用尚且存在争议。实验表明，BRAF、CDKN2A和PI3KCA被列为甲状腺髓样癌肿瘤发生中的潜在佐剂，不通过体细胞突变参与肿瘤发生的调节。
（5）其他与甲状腺髓样癌发生和发展相关的还包括AKT，它是调节细胞增殖、细胞凋亡、细胞周期、代谢和血管生成的中心枢纽。AKT的失调似乎有助于RET原癌基因突变的致瘤活性，极少数的遗传性髓样癌由NTRK1基因突变引起。