五、治疗

五、治疗

(一)治疗原则

医生在选择药物的过程中应该与患者及家属共同探讨。对于大多数患者(急性除外)需要行抑制发展性治疗;在考虑预防性治疗之前,应选择抑制发展性治疗。对于预防性治疗仍有偏头痛发作的患者,治疗的重点应放在药物控制发作上。在不同的患者间,发作的严重程度、伴随症状、致残性、对社会活动的影响均不同;偏头痛抑制发展性药物的疗效也各异,因此要根据每个患者的具体情况“量体裁定”,这个原则也适用于预防性治疗。

(二)治疗计划

1.急性偏头痛发作的治疗

医师首先必须明确诊断,特异性药物如麦角胺、曲坦类药物只对偏头痛发作有效,而对紧张性头痛发作无效。因此,医师应该认识到:患者偏头痛发作间期的头痛一般是紧张性头痛。否则容易出现抗偏头痛药物过量。医师应该弄清哪些是偏头痛,哪些不是偏头痛。应该让患者检查及头痛日记,以便于查阅详细的病史情况;应与患者进行沟通,以明确患者能否区分偏头痛和其他类型的头痛。患者应注意,只有当偏头痛发作时,才使用抗偏头痛药物。

(1)药物的选择:应根据偏头痛发作的特点;在同一患者,不是所有的发作都用同一种药物,轻度及部分中度发作可用阿司匹林、非甾体类抗炎药物治疗,最好联合促进吸收的药物,如甲氧氯普胺。若发作严重,使用5-羟色胺1B和1D增效剂麦角胺、二氢麦角胺、舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦;若不能肯定头痛是否发展成偏头痛发作,应进行分期治疗,先用普通药,如阿司匹林、对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药。当偏头痛发作很剧烈时,最好用特异性抗偏头痛药物。当短期先兆(≤30 min)临近时,应使用针对中枢神经系统的药物,如麦角胺或曲坦类药物。部分有先兆期的患者也需分期治疗,先使用阿司匹林,直到明确其头痛是否轻微。

(2)伴随症状:偏头痛伴随症状如恶心、呕吐,可以和头痛一样严重。由于胃肠淤滞,使口服药物吸收延迟。因此,治疗开始时就应用止吐药和胃肠动力药物,如甲氧氯普胺,以改善胃肠蠕动,从而促进药物快速、更完全地吸收。大多数曲坦类药物可减轻恶心、呕吐,而抗偏头痛药物可缓解畏光症状。大多数药物都有胃肠外用药剂型,但疗效有很大差别。

(3)既往用药效果:应注意既往用药的疗效和不良反应。既往无效的药物需要重新调换;应明确患者既往是否分期治疗。药物的不良反应,如服用麦角胺后呕吐,可能是因为剂量过高。所有的药物都有不良反应,因此,医师应认真对患者讲解。

(4)禁忌证:既往病史或危险因素如缺血性心脏病或心血管疾病的个人、家族史,高血压未控制以及妊娠禁用麦角胺和曲坦类药物。一些医师认为:所有5-HT 1B/1D增效剂都应对血管性疾病患者慎用。阿司匹林和非甾体类抗炎药禁用于胃溃疡和出血性疾病患者。

(5)药物剂量:抗偏头痛药物的吸收程度(尤其是麦角胺)存在个体差异,首次用药应小剂量,根据对发作的治疗情况(剧烈程度、发作频率)逐渐加量。最后,安全、有效的最大剂量应使用在发作初始。

(6)给药方法:根据发作的特点和治疗时的状态,选择合理的用药方法,若呕吐不能口服,可改用皮下注射、栓剂、鼻吸等。若患者情况不好,必须尽快控制发作时;最好选用胃肠道外用药。

2.预防性治疗

(1)何时应用:偏头痛发作的预防性用药治疗需要医患双方认真探讨。偏头痛可在健康人群中发生,药物有不良反应,药物花费也是不小的开支。因此,预防性用药需要在以下情况时考虑:发作频率每日>2~3次;剧烈发作,妨碍了正常活动;心理上不能承受发作;抑制发展性治疗失败或不良反应严重。对于想要生育的患者,不采用预防性治疗。预防治疗前,育龄妇女要节育、尽量避免使用甾体类药物。注意预防应采用单一用药治疗,因为还未有令人信服的临床研究证实联合治疗的效果,并且联合治疗可能会增加不良反应,药物之间的相互作用还不清楚。

患者应坚持记头痛日记至少1个月,预防性治疗前就能够清楚地知道疾病的特点和存在的问题。一些患者在频繁偏头痛发作的间期也有头痛、药物使用过量或滥用,这些均可从日记中发现,而这些情况必须在实施预防性治疗前妥善处理。在预防性治疗期间,患者应坚持简单的头痛情况日记,记录头痛治疗的疗效;然而,常会带来患者依从性问题。患者根据头痛的剧烈程度、发作频率和药物的不良反应情况,每2~3个月,随诊复查1次。

(2)治疗时间:偏头痛发作的频率随时间会有变化,常不能肯定何时开始恢复,是药物作用还是疾病自然消退。应注意,当生活状况发生了巨大变化时,其本身会促进偏头痛发作频率的消退。即使预防性治疗很成功,也须在6~12个月后逐渐撤药。

(3)选择的药物:预防偏头痛的常见药物禁忌证:β-受体阻滞药是哮喘、心动过缓;非甾体类抗炎药是胃溃疡;苯噻啶、三环类抑郁药、丙戊酸钠是病性肥胖;氟桂利嗪是抑郁。

不良反应常会限制偏头痛药物的日常使用。应告诉患者常见的药物不良反应。让患者参与决定何时使用预防性治疗药物很重要。

医师应该查用药剂量、疗程。一些患者由于过量使用症状性药物,导致预防性药物治疗不成功。在这种情况下,不应视为预防治疗无效。

①药物剂量:偏头痛预防性药物治疗的生物活性差异很大,如普萘洛尔波动可相差10倍。因此,目前尚无偏头痛预防性药物的标准推荐剂量。一般地,药物的水平不是从血液或尿液中测量,因此对药物水平的检测缺乏说服性。治疗应从小剂量开始,根据疗效和不良反应情况每隔2~4周逐步增加。

②药物交叉反应:同时使用预防性和抑制发展性药物治疗可产生药物交叉反应。例如,NSAIDs可治疗急性发作,若此类药物同时用于预防,将可增加胃肠道应激和出血的危险。镁西麦角联合麦角类或曲坦类药物,会增加血管收缩并发症。医生在用药时,必须检查药物相互作用情况。

③妊娠用药:有关妊娠期抗偏头痛药物治疗的资料很少。治疗发作,可考虑对乙酰氨基酚。对于顽固性剧烈偏头痛可住院输液治疗。偏头痛的预防也是类似的原则。是否预防性用药应与产科专家共同探讨。

3.治疗方案的选择

(1)非甾体类抗炎药:非甾体类抗炎药治疗偏头痛的机制目前尚未完全清楚,可能的机制有:阻止前列腺素涉及神经性炎症反应,如血浆外渗;止痛作用,尤其对脑干三叉神经和抗伤害感受系统有特效。在对偏头痛的治疗中,药动学的重要参数之一是吸收速度。这类药口服吸收良好,血浆浓度高峰时间不到2 h。阿司匹林也吸收很快,血浆浓度高峰时间不到半小时,并很快代谢成水杨酸。由于对于偏头痛发作,口服药的吸收速度较慢,NSAIDs常联合促进胃动力止吐药使用,如甲氧氯普胺。阿司匹林和对乙酰氨基酸是最常使用的药物。对于无效的患者可联用甲氧氯普胺10 mg口服,或高溶性阿司匹林十甲氧氯普胺;也可增大药物剂量,使药物在开始初期就显效。若仍无效,可分别尝试非甾体类抗炎药+甲氧氯普胺、曲坦类药物,麦角胺。但NSAIDs联合曲坦类药物的相对疗效尚有争议。

非甾体类抗炎药可用于麦角胺滥用患者的撤药期,也可用于曲坦类药物滥用的撤药期。在急诊室,二氯芬肌酸注射效果较好。非甾体类抗炎药的不良反应有:胃痛、腹泻。禁忌证有:对阿司匹林或非甾体类抗炎药过敏、胃溃疡、口服抗凝药治疗。

(2)麦角碱类:麦角胺于1918年从麦角中分离出来,是一种碱性化合物,具有抗交感活性,1926年用于偏头痛的治疗。1938年,有人指出,麦角胺可收缩颅外血管。1945年,二氢麦角胺由于更有力的抗交感作用,被用于偏头痛的治疗。麦角碱可与多种受体相互作用,麦角胺和二氢麦角胺与5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素受体均有亲和力。目前一般认为麦角碱治疗偏头痛主要是其收缩血管作用。

(3)麦角胺:麦角胺在一些国家仍广泛用于治疗剧烈偏头痛发作。在合理使用下,安全、有效。在一些国家,麦角胺和曲坦类药物是治疗偏头痛剧烈发作的首选药。

按疗效、不良反应逐渐增高的顺序排列,麦角胺给药途径有:舌下和口服片剂、吸入、栓剂、静脉。除胃肠道外用药外,患者之间的生物活性差异很大。没有标准剂量,需要根据患者的具体情况裁定。安全用药的方式是:先从小剂量开始,根据疗效和不良反应情况逐渐增加,最后达到最佳剂量。严重的不良反应,如心绞痛、间歇性跛行,应停用本药(无论剂量怎样)。在临床实践中,口服或直肠用药后,呕吐患者占10%~20%。频繁呕吐常会影响本药的使用。麦角胺可直接作用于延髓化学感受器诱发区。麦角胺在有效剂量下引起的呕吐可同时加用甲氧氯普胺对症治疗。若患者感到头痛进一步进展,应立即调整用药剂量。建议麦角胺不要分次给药。(https://www.daowen.com)

对于口服的麦角胺,可给予舌下片剂或普通片剂。推荐开始剂量为2 mg,最大剂量为6 mg。对于片剂,1 mg麦角胺酒石酸联合100 mg咖啡因,以增加麦角胺的吸收。对于直肠用药,推荐初始剂量为1 mg(半枚栓剂),最大剂量为4 mg(2枚栓剂)。直肠用药可能最有效,常用来治疗伴有严重恶心、呕吐的发作。麦角胺也可皮下注射或肌内注射,初始剂量为0.25 mg,最大剂量0.5 mg。注射用药由于不良反应较大,尤其易呕吐,因而不常用。

麦角胺一次治疗剂量的血管收缩作用较为长久(至少24 h)。麦角胺不必每日给药,因为会导致慢性血管收缩或依赖性。理想情况下,患者每日用药不应超过2次。对于先兆持续超过30 min的患者,应避免使用麦角胺治疗。

麦角胺单次用药后的不良反应有恶心、呕吐、腹部不适、肢端感觉异常、腿抽筋。长期每日服用,会产生不良反应,包括血管性痉挛引起的症状(如间歇性跛行)和麦角胺诱发的头痛。

明显的麦角胺中毒虽然少见,但应及早大力治疗,使用直接扩张血管药至少维持24 h。即使未发现坏疽前症状(如发绀),若患者有肢体疼痛,也应立即治疗,以免发生缺血性神经障碍。若血管扩张治疗无效、有坏疽的可能,应球囊导管血管内扩张。另外,也可考虑静滴前列腺素。

缺血性心脏病患者,麦角胺治疗会引起变异性心绞痛、心肌梗死、心脏骤停,甚至猝死。麦角胺也会引起脑血管痉挛。麦角胺会引起营养血管收缩,而导致腓神经麻痹。神经生理研究证实,长期使用麦角胺后会出现外周神经障碍和脊髓背侧柱损害的体征。由于美西麦角也有收缩血管的作用,联合用药时,应用单用有效剂量的一半。联合β-受体阻滞药时也应慎用。曲坦类药物有轻微的收缩外周血管的作用,和麦角胺联用时要小心。

(4)二氢麦角胺:二氢麦角胺可皮下、肌内注射(1 mg)和静脉注射(0.5~1 mg)治疗剧烈的偏头痛发作。剂量主要根据临床经验,胃肠外最大剂量推荐为3 mg/d。二氢麦角胺吸入的推荐剂量为1 mg(单鼻孔-口气吸入)。若有必要,15 min后可重复1 mg吸入。

不良反应:对于胃肠外二氢麦角胺,最大不良反应是恶心,推荐静脉用药时合用甲氧氯普胺。经鼻吸入的不良反应有:一过性鼻充血、恶心、喉头不适。

禁忌证:包括对麦角碱过敏及妊娠、冠心病患者,高血压没有控制者。

(5)曲坦类药物:曲坦类药物是新型的5-羟色胺化合物受体增效剂。曲坦类药物治疗偏头痛的主要机制在于扩张颅外的血管。另外,曲坦类药物可减少神经肽类物质的释放和血浆蛋白从硬膜血管外渗、抑制在三叉神经血管系统中的神经冲动传入。但曲坦类对于神经受体的作用,还有待于进一步研究。目前,临床上使用的曲坦类药物主要有舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦。近年来,药物的不良反应,特别是曲坦类药物对心血管的作用,一直备受人们关注。有人认为,不必过于夸大其不良反应,毕竟合并心血管疾患的偏头痛患者只占少数。当然,若患者合并有缺血性心脏病,就不能使用曲坦类药物。

由于部分偏头痛患者还合并有抑郁、焦虑等病症,对这些患者还需要进行心理治疗。而通常会选择血清素重摄取抑制剂(SSRIs)。但舒马曲坦和SSRIs合用后,少数患者会出现血清素综合征,因此对于使用SSRIs治疗的患者,曲坦类药物应慎用。而对于使用单胺氧化酶抑制剂(MAO)的患者,曲坦类药物属于禁忌。

典型的“曲坦”综合征主要为胸部症状(主要是发紧、压迫感,文献报道为40%)。当症状出现时,患者经常很惊慌。因此,需要事先向患者说明这是良性表现。然而,若胸部症状持续、剧烈,可考虑给药物对症治疗。镇静症状对于开车和从事精细复杂活动的患者尤应注意。

大多数患者选择口服用药。然而当出现恶心、呕吐时,会延误药物的吸收,有时甚至将药吐出,此时,皮下注射可能是最佳的选择。

(6)星状神经节阻滞:星状神经节阻滞治疗偏头痛是一种非常有效的方法。通常阻滞2~4次即可达到满意的效果。个别患者可达到治愈的程度。常选用1%利多卡因阻滞患侧的星状神经节。

(7)偏头痛的预防用药

①β-受体阻滞药:不良反应一般为10%~15%,最常见的是疲乏、肢端发冷,胃肠道症状和头晕、多梦、梦魇、失眠、抑郁、记忆障碍。阳痿相对罕见。禁忌证有:哮喘、慢性阻塞性肺气肿、充血性心力衰竭、部分或完全性房室传导阻滞、外周血管病、脆弱性糖尿病。在麦角胺滥用的患者中慎用,因为会诱发麦角胺中毒。

②抗血清素药物

a.美西麦角:预防偏头痛的剂量是3~6 mg/d,分3次。为减小剂量,由1 mg/d逐渐递增(每3天增加1 mg)。由于会导致后腹膜纤维化,不能长期使用,服用6个月后,间隔2个月,再重新开始服用。撤药时,逐渐减量,1周后停用,以免头痛反弹。由于美西麦角的不良反应较大,通常用于其他预防药物无效的严重病例。

不良反应:恶心、呕吐、消化不良、头晕、镇静、抑郁,长期服用会导致后腹膜纤维化、心瓣膜病、胸膜纤维化。

禁忌证:包括心血管疾病、严重高血压、血栓性静脉炎、胃溃疡、妊娠、家族性纤维疾病(如肺病、胶原病)。

由于美西麦角有收缩血管的作用,所以在治疗偏头痛时,麦角胺用常量的一半。

b.苯噻啶:用于预防偏头痛的剂量一般为1.5 mg/d(0.5 mg,每日3次或晚上1次口服,以减少镇静并发症)。剂量逐渐递增,从0.5 mg开始,每3天增加0.5 mg,直到1.5 mg/d。在顽固性病例,可增加到3~4.5 mg/d,分3次口服。不良反应:食欲、体重增加、镇静。禁忌证:肥胖。用药后,患者不要开车和操纵机器。

c.麦角乙脲:用于预防偏头痛的剂量为0.025 mg,每日3次。禁忌证:外周血管疾病、冠心病、精神病。

③钙拮抗药

a.维拉帕米:当其他药物无效时,可考虑维拉帕米预防偏头痛。理想剂量是:240~320 mg/d,80 mg/次口服。若有可能,也可使用长效剂型。不良反应:便秘、低血压、房室传导阻滞、水肿、头痛、恶心。禁忌证:心动过缓,房室传导阻滞,病窦综合征,正在服用β-受体阻滞剂。

b.氟桂利嗪:若预防偏头痛的首选药物β-受体阻滞剂无效或禁忌时,可考虑用氟桂利嗪。标准剂量是:10 mg/d,每天1次;若有不良反应,可5 mg/d。氟桂利嗪可持续使用2个月。儿童的剂量为5 mg/d。不良反应:镇静、体重增加、抑郁、锥体外系症状(帕金森病)。禁忌证:妊娠、帕金森病、既往抑郁或情绪改变、一级亲属有抑郁病史。

④抗癫痫药:若预防偏头痛的首选药物β-受体阻滞剂无效或禁忌时,可考虑用丙戊酸钠,但剂量小于抗癫痫用量。初始治疗为500 mg/d,根据疗效和不良反应逐渐增加剂量。当丙戊酸钠的血药浓度未达到抗癫痫剂量前,不能认为是无效。不良反应:胃肠道反应最常见,此外还有体重增加、脱发、震颤、急性重型肝炎。禁忌证:血小板减少、肝脏疾病、妊娠。