三、发病机制

多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维持二者之间的平衡对于基底核环路活动起着重要的调节作用。脑内多巴胺递质通路主要为黑质-纹状体通路。帕金森病由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体多巴胺含量显著降低（超过80%），造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，导致肌张力增高、运动减少等临床表现。

（一）多巴胺能神经元变性死亡

导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制目前尚不完全清楚，但已知氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。氧化应激破坏线粒体的功能，同时导致α-突触核蛋白异常表达和聚集；某些外源性和内源性毒素可引起线粒体的功能缺陷，进而导致氧化应激增强和α-突触核蛋白过表达和聚集；α-突触核蛋白基因突变本身既可导致其异常聚集，又可导致氧化应激和线粒体功能异常。由于上述诸因素的相互作用，形成一种恶性循环，使损害效应不断扩大，在此基础上激活小胶质细胞、启动炎症反应、导致神经营养因子的缺乏，最终引起进行性神经元变性死亡。

（二）神经递质失衡

1．多巴胺-乙酰胆碱系统平衡障碍

早在20世纪50年代通过注射利舍平（利血平）使啮齿类动物纹状体内儿茶酚胺缺乏而制作出帕金森病模型。利用高效液相-电化学法测定显示，各种动物模型损伤侧黑质和纹状体中多巴胺及其代谢产物3，4-二羟基苯己酸和高香草酸含量均显著降低，其中壳核减少可达95%以上，变化基本一致。现已证实，中脑多巴胺能神经元丧失、多巴胺合成不足，使得黑质纹状体束的神经末梢内多巴胺储存严重不足，乙酰胆碱功能相对增强，从而引起帕金森综合征。(https://www.daowen.com)

2．组胺-5-羟色胺系统平衡障碍

5-羟色胺是抑制性递质，组胺是兴奋性递质，正常时两者处于动态平衡中。帕金森病发病时，脑干中缝核等5-羟色胺神经元变性、脱失，5-羟色胺减少，抑制作用减弱，组胺的兴奋作用相对增强，参与了帕金森病发病的生化过程。临床上，使用抗组胺药物能在一定程度上改善帕金森症状。

3．其他神经递质系统障碍

蓝斑核主要由去甲肾上腺素能神经元组成，其纤维与皮质、小脑、脊髓等有广泛联系，去甲肾上腺素能障碍与帕金森病发病也有关，其促动机制（去甲肾上腺素系统）受损是运动减少的神经生化机制之一，尤其是肌张力不高而运动极度减少的患者。去甲肾上腺素受体有四种：α1、α2、β1和β2，帕金森病患者α1和β1受体增多，α2受体减少。另外，帕金森病患者还存在氨基丁酸受体减少和谷氨酸脱羧酶减少，可能与震颤发生有关。脑啡肽能促进纹状体、额叶的多巴胺转化，患者黑质和中枢腹侧区脑啡肽下降。还有其他神经肽类递质异常的报道。

（三）多巴胺受体异常

传统上多巴胺受体分为D1和D2受体，纹状体中存在高密度的D1和D2亚型。黑质中的受体含量低于纹状体，其致密带中主要是D1受体。皮质边缘系统的D1、D2受体主要分布于杏仁核和海马、大脑皮质Ⅳ层。一般认为，患者多巴胺含量下降，但多巴胺受体相对保持正常。有研究认为，早期未使用L-多巴制剂治疗的帕金森病患者病侧基底核D2受体出现上调现象，可能存在代偿性受体超敏现象：而长期使用L-多巴制剂治疗后患者双侧基底核D2受体下降。此外，帕金森病患者还可能存在多巴胺转运蛋白数量和功能的异常。多巴胺转运蛋白是位于多巴胺能神经元突触前膜上的功能蛋白质，主要功能是发挥再摄取突触间隙多巴胺和终止多巴胺信号转导的作用。