一、概述
（一）病因
癫痫都是有病因的，但限于对癫痫认识的局限性，有些病因人类已知，有些则在探索中。前者称为症状性或继发性癫痫，后者称为特发性癫痫。对临床表现提示为症状性癫痫，但尚不能明确病因者称为隐源性癫痫。任何疾病，只要能引起大脑皮质的损伤，均有可能成为癫痫的病因。癫痫发病年龄不同，病因的构成也不同，儿童尤其是婴幼儿，产伤、遗传、代谢因素和感染是常见病因，而老年人的主要病因是脑血管病、代谢因素、脑肿瘤和某些变性病，遗传因素尽管在癫痫，特别是原发性癫痫中起重要作用，但在老年期发病的癫痫中不是最主要的因素。
1．症状性癫痫的病因
（1）脑外伤。老年人行走不便，容易跌倒，出现脑外伤。而且不仅出现在早期，外伤数年后仍可发生。各种颅脑手术也可引起癫痫。颅脑创伤在老年症状性癫痫患者中扮演着重要的角色，创伤后癫痫大约占老年癫痫患者的20%。一旦发生癫痫，不管用药与否，大多数患者的发作往往持续十多年，并有相当部分患者耐药，是难治性癫痫的主要组成部分。
（2）脑血管病。脑血管病是老年人癫痫最常见的病因，所报道的发生率差异很大，平均在10%～20%。
（3）肿瘤。脑肿瘤是老年人癫痫的常见原因，约占10%。1/3的颅内肿瘤患者有癫痫发作，有时癫痫不仅是脑肿瘤首发的症状，而且是唯一的症状。
（4）中枢神经系统的感染。中枢神经系统细菌、病毒、真菌感染所引起的脑膜炎或脑炎都可引起癫痫。人类免疫缺陷病毒可通过感染性脑病、中枢神经系统脱髓鞘、代谢障碍等机制引起癫痫发作。
（5）寄生虫。我国长江上游主要为脑型肺吸虫、中下游以脑血吸虫病为主，北方以猪囊虫寄生引起癫痫多见。其中寄生在中枢神经系统的囊虫以皮质运动区为多，囊虫变性坏死或钙化后可出现癫痫发作。
（6）遗传代谢性疾病。发生在神经系统的遗传代谢性疾病中有2/3的患者可能出现癫痫发作。Ⅱ型唾液酸苷酶累积病、溶酶体贮积病、黑蒙性痴呆等都常引起癫痫发作。
（7）皮质发育障碍。皮质发育障碍引起癫痫最常见的原因是神经元移行障碍和局灶性皮质发育不良。前者是神经元迁移过程中由于多种原因受阻，使神经元不能到达正常部位，无法形成正常功能所必需的突触联系，而在局部形成异常神经网络引起癫痫发作，受阻神经元的形态多是正常的。
（8）神经系统变性疾病。5%的多发性硬化患者病程中有癫痫发作，运动神经元病、阿尔茨海默病；帕金森病的晚期都可以有癫痫发生。
（9）药物和毒物。能引起癫痫发作的药物主要有青霉素类、喹诺酮类、链霉素、异烟肼、胰岛素、利多卡因、吩噻嗪类、东莨菪碱、茶碱或氨茶碱、可卡因、苯丙胺、哌替啶等。中药马钱子也有引起癫痫发作的报道。杀鼠剂毒鼠强常引起耐药性的癫痫发生。
2．特发性癫痫的病因
特发性癫痫应是病因不清楚的癫痫，一旦明确病因就应归于继发性癫痫中。但目前临床上更倾向于将由基因突变和某些先天因素所致，有明显遗传倾向，需用分子生物学方法才能发现病因的癫痫仍称为特发性癫痫。特发性癫痫另一个主要特征是到目前为止，仍然没有发现其脑都有足以引起人类癫痫发作的结构性损伤或生化异常。
不同病灶的家族性部分性癫痫呈常染色体显性遗传，连锁分析发现突变基因位于2号染色体长臂和22号染色体q11～q12区域；家族性颞叶癫痫是国际抗癫痫联盟最近认同的家族性癫痫，可能是常染色体显性遗传，Santos等人对15个家系、153名成员、79例患者进行研究，用DIOS185、DIOS574、DIOS577、DIOS192共4个多态性二核苷酸标记对10号染色体15个候选区进行分析，结果发现仅1个家系7例伴有听觉症状的患者LOD值提示连锁；伴听觉症状的家族性部分性癫痫，其候选基因位于10号染色体短臂；国内对一个汉族常染色体显性遗传全身强直-阵挛性发作大家系进行的连锁分析中发现11q22.1～23.3区域有致病基因连锁。
（二）发病机制
癫痫发作终止的原因不明，现认为的能量消耗并不是癫痫终止的主要原因。癫痫的发病机制仍不完全清楚，但一些重要的发病环节已为人类所知。但不管是何种原因引起，其电生理的改变是一致的，即大脑神经元由于兴奋和抑制突然不平衡，导致异常的过渡性同步放电，这种脑电图异常的放电在某些非特异诱因的共同作用下，经过特殊的传导途径转变成临床发作，脑电图上的痫性放电和临床发作是癫痫的两个主要特征。
1．神经元异常放电及其扩布
神经元异常放电是癫痫的病变基础，而异常放电的原因是离子异常跨膜运动所致，后者的发生则与离子通道结构和功能异常有关，调控离子通道的神经递质或调质功能障碍义是引起离子通道功能异常的主要原因，离子通道蛋白和神经递质多数是以DNA为模板进行代谢的基因表型产物，因而其异常往往与基因的表达异常有关。起步神经元的异常放电要变为成千上万神经元高度同步化放电就必须通过神经元间连接通道多方向扩布。神经元间的连接通道有直接和间接两大类，后一种连接方式称为突触连接，是人类神经元连接的主要方式。有研究表明，癫痫人神经元突触有明显的功能异常，这种病态突触通过突触囊泡的快速循环再生使正常情况下每秒仅能传播数次或数十次神经冲动的突触传递功能增加到数十次到数百次/秒，使痫样放电得以迅速扩布。可用下列表达式来表述病因、神经元异常放电及其扩布与癫痫的关系。但每个环节中的具体细节，则仍在研究中。
2．脑电图上痫性放电与临床发作
单个神经元的异常放电并不足以引起临床上的癫痫发作，但这种异常的神经元放电进入局部的神经网络并在其中传播时，可受到网络内兴奋或抑制神经元的增益或抑制，使这种异常电流增大或降低。当异常电流增加到一定程度，并可通过脑电图记录到时，就表现为脑电图上的痫性放电。当电流增加到足以冲破脑部的抑制功能，或脑内对其抑制作用减弱时，就会沿电阻最小径路传播，引起临床上的癫痫发作。现有研究资料支持脑电图上的痫性放电是以谷氨酸为代表的脑内兴奋功能增强的结果，临床上的癫痫发作除兴奋功能增强外，还与以GABA为代表的脑内抑制功能绝对或相对减弱有关。
3．不同类型癫痫发作的可能机制
癫痫的传播范围与其他部位对其抑制能力有关，痫性活动仅影响一个区域的大脑皮质而不向其他部位扩散，临床上就表现为局灶性发作；引起临床上的单纯部分性发作，如果痫性活动在皮质突触环内长期运转，会造成持续性部分性癫痫。神经元痫性活动缓慢在运动皮质局部扩散，是造成Jackson发作的原因，起源于颞叶内侧面或额叶眶部的痫性活动在边缘系统播散时，则表现为复杂性部分发作。全面性癫痫起源于丘脑或其他结构，开始即发生脑干网状结构间的联系紊乱，意识首先丧失，强直-阵挛发作通过丘脑弥散系统向各处扩散，失神发作传至丘脑网状结构即被抑制。
人们发现某些原发性癫痫是由调控离子通道的基因突变所致，并将这些癫痫综合征归为离子通道病。每一种离子通道蛋白都由几个或几十个基因编码，通道基因的任何缺陷都可导致其表达产物在结构和功能方面的改变。
癫痫综合征中，尽管仅发现少数原发性癫痫是由离子通道的基因突变所致，但已提示离子通道本身结构和功能变化与癫痫发病密切相关。由于电压依赖性离子通道功能的改变，不仅影响细胞兴奋性及递质释放，还可影响细胞分化、细胞死亡、轴突生长、突触发生及突触可塑性等，因此离子通道基因突变可能会影响一系列下游分子的级联反应，导致癫痫的发生和发展。
遗传因素对癫痫的发生具有重要的影响，其主要遗传方式有以下几种。(https://www.daowen.com)
（1）基因突变。单基因突变很少，绝大多数癫痫表现为多基因遗传，即由许多微效累加基因和某些环境因素共同作用而引起的遗传病，如原发性全身强直-阵挛性癫痫、原发性部分性癫痫等。癫痫发生后神经细胞基因表达的变化分为早期反应和后期反应，早期反应基因为即早基因IEG（如c-fos、c-jun、jun-B、jun-D基因），各种致痫刺激均可使即早基因迅速表达，它们作为转录因子作用于后期反应基因（LRG）而引起持续时间较长的后期反应，LRG的表达产物有神经递质、神经调节因子、神经营养因子、受体和突触结合蛋白等，其可使神经网络的兴奋性和神经元的固有成分发生改变，如GABA释放减少和（或）GABA受体敏感性降低、谷氨酸释放增加和（或）谷氨酸受体敏感性增强、突触囊泡蛋白形成并改变神经递质的释放过程及神经元的出芽和新突触的形成。上述改变最终导致神经网络的兴奋抑制遇到破坏，并在中枢神经系统的某一部位形成持久甚至永久的异常兴奋灶即癫痫灶。只要存在适当的内源性或外源性刺激，癫痫灶神经元即同步放电，并向周围神经元扩散，引起临床上各种类型的癫痫发作。
（2）染色体异常。表现形式有染色体三体、染色体缺失、易位、倒位、重组等，这些畸变均有可能导致癫痫的发生，如Downs综合征，是由于染色体21三体所致，其中5%～10%的患者出现癫痫发作。染色体13、18或22三体的患者，25%～50%将会出现癫痫发作。染色体4p部分缺失（Wolf-Hirschhorn综合征）将导致约70%的患者出现癫痫发作，但染色体5p缺失很少伴有癫痫发作。
（3）线粒体突变。线粒体基因的点突变常常通过母亲遗传，部分患者可表现为癫痫发作，如伴破碎红肌纤维的肌阵挛性癫痫（MERRF）是由于线粒体tRNA（Lys）基因突变所致；线粒体脑肌病（MELAS）是由于线粒体tRNA（Lue）（UUR）基因突变所致。
细胞形态学研究具体如下。
（1）神经元和神经胶质细胞。癫痫灶的中央部位可有神经元的坏死、凋亡，周边部位可有胶质细胞增生，神经环路重建，神经元树突分支和棘突减少。在切除的癫痫灶组织中观察到锥体细胞减少，包括星形细胞和小胶质细胞增生：电镜下可见细胞体和树突上的对称型突触小泡减少，此种小结来自GABA能，棘突为接触抑制性突触的部位，上述变化使神经元的电活动调控出现障碍。星形细胞可摄取神经细胞活动过程中释放的K+，进行K+/Na+交换，维持离子平衡，在星形胶质细胞增生时由于细胞外K+浓度降低，Na+浓度升高，使神经细胞兴奋阈值降低，神经元活动过度诱发癫痫；星形胶质细胞产生和释放的神经生长因子，与神经细胞出芽、兴奋性回路的形成和癫痫反复发作有关。
（2）苔藓纤维出芽（MFS）。是颞叶癫痫时海马可塑性改变的最主要特征：齿状回颗粒细胞轴突（苔藓纤维）的投射具有方向及片层特异性，即只向同一片层的门区及CA3区投射，既不折返入齿状回分子层，也不向邻近板层纵向延伸。MFS则打破常规，芽生的轴突侧枝沿海马隔颈轴（纵轴）横向及纵向延伸回返至内分子层/上颗粒层，并与此层密集的颗粒细胞及中间神经元树突形成新的突触联系：MFS及突触重构改变了门区及内分子层局部环路，在颗粒细胞间形成异常的兴奋性联系，增加了兴奋敏感性从而促进癫痫形成，同时也恢复了对抑制性中间神经元的兴奋性传入，增加了对颗粒细胞的侧旁抑制，掩盖或阻碍了兴奋性环路的作用，重新达到稳定状态，使癫痫在大部分时间内不发作。
①凋亡：癫痫的相关研究发现癫痫发作、海马硬化、神经细胞变性，都可直接导致海马萎缩，发作次数越多海马越小，这种海马体积的改变是神经细胞凋亡的结果：因此癫痫发作诱发细胞凋亡这一概念已为越来越多的学者接受。癫痫发作过程中，通过兴奋性氨基酸与其受体结合，可造成钙通道的开放，钙离子内流增加，细胞内钙超载可通过细胞内各种酶反应系统及功能性蛋白质的作用诱导凋亡，其中细胞内钙离子浓度升高，激活内源性核酸内切酶，造成DNA断裂是凋亡形成的重要条件。②神经递质研究：参与致痫的神经递质除谷氨酸、天门冬氨酸外还有脑啡肽、P物质、乙酰胆碱等；参与抑痫的神经递质。γ-氨基丁酸外还有胆囊收缩素、强啡肽等。有关GABA、Glu的研究较多，脑内GABA结合至特异性GABA/地西泮受体并通过调节该受体的氯离子通道短暂开放而行使调节神经系统兴奋的作用。Glu的NMDA受体有调节对兴奋性突触传递起重要作用的N型钙离子通道的作用，点燃NMDAR结合位点时兴奋性氨基酸突触传递及释放均有较持久的增加。癫痫患者GABA含量减少并且受体数量和结合力有所降低；Glu含量增多，代谢性Glu-R数量明显增多起促进作用。
（三）流行病学
1．发病率
癫痫是神经系统最常见的疾病之一，世界各个国家报道的年发病率为（40～80）/10万人，美国的年发病率为（24～53）/10万人，多数发展中国家的发病率高于发达国家，有些非洲和南美国家如智利、厄瓜多尔和坦桑尼亚癫痫的年发病率超过100/10万人，原因可能与这些地区脑猪囊尾蚴病、疟疾等寄生虫的发病率高有关。我国的年发病率为（25～35）/10万人，城市略高于农村，全国有600万～700万名患者。可见于各个年龄组，青少年和老年是癫痫发病的两个高峰年龄段。进入老年期后，由于脑血管病、老年性痴呆和神经系统退行性病变的增多，癫痫的发病率又有上升，并且随年龄的增长而升高。美国的一项研究报道40～60岁年龄组的发病率为11.9/10万人，而大于60岁年龄组可达82/10万人，瑞士和冰岛报道在70～79岁年龄组中年发病率超过100/10万人。多数流行病学检查认为，男性发病率高于女性，男∶女为1∶1～2∶1，其原因可能与男性受到颅脑外伤、脑卒中等癫痫危险因素袭击的机会比女性高有关。
2．患病率
9%的人在一生中至少经历过1次癫痫发作，但活动性癫痫的患病率约为8‰。患病率与国家的经济发达程度有一定关系，美国的患病率为4‰～8‰，南美和非洲等发展中国家的患病率较高，高者可达14‰～57‰，与这些国家的高发病率相一致。我国癫痫的患病率在3.5‰～4.8‰，依此推断我国应有500万～600万人。与发病率一致，男性的患病率高于女性。进入老年期后，发病率增加，患病率也上升，英国1995年65～69岁、70～74岁和75～79岁的患病率分别为6.0‰、6.5‰和7.4‰。但发展中国家未见老年期癫痫患病率升高的报道。
3．病死率
由于癫痫的病死率的统计往往不可靠，目前文献多用标准化死亡比（SMR）来分析癫痫人群与死亡的关系。SMR是指观察到的实际死亡人数与以标准人口病死率计算的预期死亡人数之比。英国、美国和北欧一些国家的报道癫痫SMR是一般人群的2～3倍。死亡的原因有肺炎、意外事故、不明原因的突然死亡（SUDEP）、自杀、癫痫持续状态和肿瘤等。癫痫患者的突然死亡率比正常人群高24倍，其原因主要是SUDEP。
（四）癫痫的分类
癫痫病因和临床表现均较复杂，分类的方法也很多，然而对其进行完善的分类仍相当困难。
1．按病因分类
癫痫按病因可分为原发性（特发性）和继发性（症状性）两大类。原发性癫痫是指病因尚未清楚，暂时未能确定脑内有器质性病变者，一般认为主要由遗传因素所致，药物治疗效果相对较好；继发性癫痫是指脑内有明确的致病因素，药物治疗效果相对较差，各种可引起脑损伤的原因均有可能是继发性癫痫的病因。
2．按临床发作表现分类
分为大发作、小发作、局限性发作和精神运动性发作。此种分类方法简单，我国目前临床上仍常用，对抗癫痫药物的选择有很大帮助。但应注意按此分类方法，同一病因可有不同发作类型，同一发作类型可有不同的病因。
3．癫痫的国际分类
根据临床发作类型和脑电图表现，1981年，国际抗癫痫联盟分类和命名委员会提出将癫痫分为部分性和全面性癫痫两大类，其基本原则一直沿用至今。1989年，国际抗癫痫联盟分类和命名委员会又提出了癫痫综合征分类建议，癫痫综合征是指癫痫的一组症状和体征有共同的发病机制、预后和对治疗的反应，分为与部位有关的综合征和全面性发病的综合征两大类，有很多具体类型，因大多在青少年、儿童和婴儿发病，在此不做详述。以下是癫痫的国际分类：
（1）部分性或局限性发作。指最初的临床和脑电图改变提示神经元的放电起源于某个大脑皮质的局部。分以下三类：①单纯性部分发作，其特点是没有意识改变。包括运动症状的发作、躯体感觉或特殊感觉症状的发作，自主神经症状的发作和精神症状的发作。②复杂性部分发作，发作期间有意识的改变。包括单纯部分发作起病、继而意识障碍和发作开始即有意识障碍。③由部分起始进展到全面强直-阵挛性发作。
（2）全面性发作。指两侧大脑半球同时有异常放电。①失神发作。②强直性发作，表现为全身肌肉强烈的强直性痉挛，使头、眼和肢体固定在特殊位置，伴有意识丧失、颜面青紫、呼吸暂停和瞳孔散大，一般不跌倒，持续0.5～1分钟，发作后立即清醒。③阵挛性发作表现为全身重复性阵挛性抽搐。④肌阵挛发作表现为突然短暂的快速的某一肌肉或肌群收缩，可单个出现，也可有规律地反复发生，发作时间短，一般不伴有意识障碍。 ⑤原发性全身强直性阵挛发作。⑥失张力性发作部分或全身肌肉张力突然降低，造成肢体或躯干失张力而跌倒，持续数秒钟，可有短暂意识丧失，发作后立即清醒和站起。
（3）不能分类的癫痫。发作不符合上述两种分类的癫痫，列为此类。按癫痫起源的部位分类。①颞叶癫痫。起源于颞叶，病因有多种。临床可表现为单纯性部分发作、复杂性部分发作和继发性全面性发作等，其中单纯性部分发作多表现为自主神经、特殊感觉和精神症状。脑电图发现颞叶有棘波、尖波或慢波等。部分患者有时药物治疗较为困难。②额叶癫痫。起源于额叶，病因也有多种，任何年龄均可发病。可表现为单纯性部分发作、复杂性部分发作和全面性发作，一般发作时间较短、意识障碍较轻、强直性或运动性姿势症状突出。脑电图在间歇期有较高的阳性率，在额叶有异常。③顶叶癫痫。占位性病变最常见，临床常表现为躯体感觉异常的单纯部分性发作。 ④枕叶癫痫。发作性的视觉症状是诊断枕叶癫痫的重要依据，如视幻觉和视错觉。