五、降糖药

糖尿病的自然病程是一个进行性发展的疾病，大约50%～70%的患者最终需要药物来控制血糖。在过去的十多年中，有许多新药上市。没有一种药物对老年患者来说是绝对禁忌的，但应小心选择、密切监测，和及时调整剂量。需要注意的方面：药物的副作用和相互作用、方案的复杂性、低血糖的风险以及目前的健康状况。

磺胺类药物在老年糖尿病患者中广泛应用，对于非肥胖的患者具有较好的降糖效果，是口服降糖药的一线用药。但当患者出现肝肾功能不全是容易出现低血糖，特别是服用长效的磺胺类药物，第二代药物如格列吡嗪和格列苯脲，低血糖的风险相对较小。当肌酐清除率小于30～50 mL/h 一般不建议应用磺胺类药物。餐时促泌剂瑞格列奈和那格列奈作用时间短，较少引起严重的低血糖。瑞格列奈在肌酐清除率大于40 mL/h的老年人中不需调整剂量。虽然它起效快作用时间短但对于热量摄入不足的老年人来说还是会有低血糖的风险。当患者肌酐清除率小于30 mL/h或肝功能异常时，应尽量避免使用。

双胍类药物是临床广泛应用的药物，具有增加外周血糖的摄取、增加胰岛素敏感性，控制体重等作用是口服药物治疗的基石，但在肾功能不全的患者易引起乳酸堆积。对于老年患者来说，血肌酐不是评价患者肾功能的指标，大于75岁的老年患者应计算肌酐清除率。肌酐清除率＜ 30 mL/ min时，二甲双胍禁用，当肌酐清除率在30～60 mL/ min时，药物剂量减半。在有低氧性疾病（肺部疾病和心力衰竭）和肝功能不全的患者中应慎用。二甲双胍单独使用时一般不会引起低血糖症状，但与其他药物合用，特别是与胰岛素联用时，可有低血糖风险。此外，二甲双胍通过减轻胰岛素抵抗、改善内皮细胞功能、降低脂质沉积、抗炎症、抗氧化应激等作用，从而实现心血管系统的保护作用。多项研究提示，在接受降糖药物治疗的2型糖尿病（T2DM）患者中，二甲双胍组较磺胺类组和胰岛素组罹患肿瘤风险降低，二甲双胍剂量越大，肿瘤发生风险越小。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，与饮食控制组相比，二甲双胍组随访10年后发生肿瘤风险降低29%。

α糖苷酶抑制剂抑制肠道血糖的吸收，有较多的胃肠副作用在临床上限制了它的应用。阿卡波糖在老年患者中适当使用相对安全，单用不会有严重的低血糖事件，但有时会有严重的副作用而限制它的使用。在有以下情况时应禁用：炎症性肠炎、肠道梗阻症状、肠疝气、严重的肾功能不全。(https://www.daowen.com)

噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂，曾广泛应用于临床，但由于可导致水钠潴留和水肿，有潜在的心血管风险，在临床使用中受限。研究指出在老年人群中使用噻唑烷二酮类药物的效果与青年人是一致的，但对于有心脏疾患的患者应禁用或慎用。

肠促胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptidel，GLP-1）类似物和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是近年来新近上市的降血糖药物。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，具有以下生理作用：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌，当血糖低至3.36 mmol/L时不再有刺激胰岛素分泌的作用，可避免引起严重低血糖；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。DPP-4不仅可降解GLP-1，还可降解包括GIP在内的多种肽类。DPP-4抑制剂可以通过提高活性GLP-1的水平改善α和β细胞对血糖的敏感性，调节胰岛素敏感性和糖原的输出维持血糖水平在生理范围，同时降低低血糖的风险。GLP-1类似物有Lira-glutide（利拉鲁肽）、Exenatide（艾塞那肽）等，DPP-4抑制剂有Sitagliptin（西格列汀），Vildagliptin（维格列汀）等。

目前艾塞那肽、西格列汀在老年糖尿病患者中应用的经验较少，但有研究显示，维格列汀在老年人群中具有良好的疗效和安全性，与年轻人相比，维格列汀用于老年患者具有同等的降低HbA1c、空腹血糖和体重的疗效，且低血糖事件的发生率少。Baron等人的研究显示单药治疗24～52周，HbA1c下降1%，与65岁以下组相似，且与Pratley等人研究结果一致，均提示低血糖的发生率低于1%。

老年糖尿病患者不同程度的存在高胰高血糖素血症和餐后高血糖，而维格列汀的治疗恰恰是针对这两方面。它能改善α和β细胞调节血糖平衡的能力，在高血糖状态它能降低不适当分泌的糖原，但同时很好的保护糖原对应急状态的反应如低血糖。这就是为什么老年糖尿病患者不易造成低血糖的原因。但目前该类药物在老年人群中的临床资料不多，尚不建议广泛应用。