九、治疗
肺动脉高压的治疗大体分为3个不同阶段。第1个阶段通常称为“传统治疗时代”，也叫作“零靶向治疗时代”。第2个阶段称为“不充分靶向治疗时代”。第3个治疗时代称为“多元化时代”。
传统治疗时代指1992年以前。这个阶段的治疗实际上是针对肺动脉痉挛，右心衰竭和肺血管原位血栓形成。药物有钙通道阻滞药（CCBs）、氧气、地高辛和利尿药、华法林。
1992年起，随着依前列醇（FLOLAN）进入临床，肺动脉高压患者的预后发生了革命性改变。一直到1999年波生坦（Bosentan）的出现，这期间依前列醇是唯一靶向治疗肺动脉高压药物，因此称为不充分靶向治疗时代，也有专家称为“FLOLAN时代”。
1999年以后，波生坦、曲前列素、西地那非等药物逐渐进入临床使各类肺动脉高压患者预后得到更好的改善，球囊扩张等介入治疗方法使慢性血栓栓塞性肺高压患者多了治疗的选择。药物治疗无效的危重患者可以选择房间隔打孔技术或者肺移植技术也成为全球性的专家共识，因此这个阶段称为“多元化新时代”。下面将着重强调治疗中几个重要部分。
（一）传统治疗
首先，除了合并房性心动过速，心房颤动等快速性心律失常，地高辛被推荐仅能应用于心排血量和心脏指数小于正常值的患者。利尿药应谨慎使用，短期改善患者症状之后，即应减量并逐渐停用，因右心室充盈压对于维持足够心排血量非常关键。华法林应用之前需评估患者有无禁忌证。如无禁忌，则部分凝血酶原活动度的国际标准比值（INR）应该控制在1.5～2.5，主要是对抗肺血管原位血栓形成和发展。
其次需要着重强调急性肺血管反应试验结果是患者能否服用CCBs的唯一根据，因为试验阳性往往提示大量小肺动脉痉挛。而试验阴性，则提示血管重塑而闭塞是主要病理基础，此时使用CCBs则有导致体循环血压下降、矛盾性肺动脉压力升高、心力衰竭加重、诱发肺水肿等危险。
服用CCBs之后的1年随访结果又是患者是否为CCBs长期敏感者的唯一证据，只有CCBs长期敏感者才能长期服用CCBs并能显著获益。服用CCBs之前应该根据24小时HOLTER的结果评估患者的基础心率，基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类；基础心率较快的患者则选择地尔硫䓬。
原则上对于各类肺动脉高压患者，禁忌使用血管紧张素转换酶抑制药，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药和硝酸酯类等血管扩张药。
（二）靶向治疗
对急性肺血管扩张试验结果阴性，病情稳定的肺动脉高压患者，建议采用前列环素类药物、内皮素受体拮抗药、5型磷酸二酯酶抑制药等新型血管扩张药进行靶向治疗或联合治疗。
目前，国内可以使用的靶向治疗药物有波生坦，西地那非和万他维等。
1．内皮素受体拮抗药
波生坦是非选择性内皮素受体拮抗药，是临床应用时间最长的口服靶向治疗药物，也是除了FLOLAN之外，目前唯一有五年生存率随访结果的治疗方法。目前国外大量的研究报道已经证实，该药物可以明确治疗特发性肺动脉高压，结缔组织病相关肺动脉高压，先天性心脏病相关肺动脉高压，艾滋病毒感染相关肺动脉高压，慢性血栓栓塞性肺高压，儿童肺动脉高压，右心衰竭早期心功能Ⅱ级的肺动脉高压患者。该药可改善患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和生存率，推迟到达临床恶化时间。国内研究也初步证实，波生坦可以安全有效治疗肺动脉高压患者。
目前推荐用法是初始剂量62.5mg，2次/天，4周，后续125mg，2次/天，维持治疗。如无禁忌，是治疗心功能Ⅱ级、Ⅲ级肺动脉高压患者的首选治疗。注意事项：①如患者是儿童，或体重＜40kg，则用药剂量需要根据体重而调整为半量。如是体重＜20kg的婴幼儿患者，则建议剂量为1/4量；②由于具有潜在肝脏酶学指标升高作用。建议治疗期间监测肝功能，至少每月1次。如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以继续用药观察；小于正常值3～5倍，可以减半剂量继续使用或暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用；小于正常值5～8倍，暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药；小于正常值8倍以上时需要停止使用，不再考虑重新用药。转氨酶恢复正常后再次使用波生坦，大多数患者肝功能会保持正常。
波生坦和环孢素A有配伍禁忌，不推荐和格列本脲、氟康唑合用。
目前，欧洲和美国分别有西他生坦和安贝生坦等选择性内皮素受体A拮抗药上市，也可以有效治疗肺动脉高压，但是长期预后资料尚需时日。
2．5型磷酸二酯酶抑制药
西地那非已被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于肺动脉高压治疗，在国外上市的商品名“Revatio”。目前该药治疗患者的2年生存率已经在2008年美国胸科年会上公布，与传统治疗对比，确实明显延长了患者的生存时间。是值得推荐治疗肺动脉高压的重要方法。我国虽然还未批准治疗肺动脉高压的适应证，但是目前国内已有大量患者在接受或自发购买相同成分的“万艾可”用于治疗肺动脉高压，使用方法很不规范，甚至错误。因此亟待强调该药物正确临床使用方法。
根据SUPER研究结果及国内外专家共识，西地那非被推荐的标准剂量是20mg，3次/天，且增加剂量不能增加疗效，但却增加不良反应发生率。
使用西地那非需要注意以下不良反应：腹泻、视觉障碍、肌肉疼痛、儿童发育增快及头痛和潮红。(https://www.daowen.com)
同类药物伐地那非虽然在国内外都没有适应证，但随机双盲安慰剂对照多中心临床试验（E-VALUATION-1）正在进行，且前期开放对照研究也在2008年美国胸科年会公布，初步证明可以有效安全治疗肺动脉高压患者。因该药服用方便，5mg，2次/天即可，价格相对低廉，因此对于我国经济情况相对较差患者，是可以考虑尝试的方法。其不良反应与西地那非类似。
3．前列环素及结构类似物
我国目前唯一上市药物是伊洛前列素（ILOPROST，商品名万他维），短期内吸入伊洛前列素可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。但伊洛前列素是否可长期单独应用治疗肺动脉高压目前还没有很好的研究来证实。目前，大多数有经验专家建议，对于心功能较差患者可短期应用，病情缓解之后应及时替换为口服制剂如5型磷酸二酯酶抑制药或内皮素受体拮抗药波生坦。另外，对于急诊室或者重症监护病房及手术中遇到肺动脉高压危象，或者急性和（或）重度右心衰竭患者，伊洛前列素吸入或者静脉泵入是非常重要的治疗选择。
需要强调：前列腺素E1（即前列地尔）与前列环素不同，不建议用于肺动脉高压的治疗。
曲前列素在欧美上市多年，可以经皮下注射，静脉注射和吸入途径等多种方法给药，方便、安全、有效。在治疗肺动脉高压药物中是目前公认最好的前列环素类药物。有望近期进入国内临床应用。
4．治疗目标
对于肺动脉高压这类恶性疾病，国内外专家倾向于“以目标为导向的靶向治疗”，即治疗之前，先预设治疗目标，随后给予靶向治疗方案。3个月为1个周期，检查患者是否达到治疗目标，如达到，继续治疗。如没有达到目标，更换方案或者联合治疗。
一般来说，预先设定的治疗目标是下列生理指标至少50%改善，而其他指标没有恶化：如6分钟步行距离、WHO功能分级、Borg呼吸困难指数、动脉氧饱和度、左心室舒张末内径、右心室内径、肺功能、平均肺动脉压、肺血管阻力、心排血指数、右心室射血分数、右心房平均压、右心室舒张末压和临床恶化事件等。
（三）联合治疗方案
1．靶向联合方案
如果患者经单药治疗，没有达到预先设定的治疗目标或者病情仍进行性加重，建议采用联合治疗。目前尚无公认最佳联合治疗方案。根据专家经验，波生坦+西地那非或波生坦+伐地那非可能疗效较好。
一般情况下，根据患者经济状况可以首选波生坦、西地那非或伐地那非来启动治疗。3个月后评估，如达标，则继续治疗。如没有达标，则联合治疗。国内联合治疗，PDE。抑制药一般不变动剂量，而波生坦先用62.5mg，2次/天。如再次评估达标，继续治疗，如没有达标，则波生坦可以增加剂量至125mg，2次/天。如仍未达标，可以考虑适当增加伊洛前列素，或者曲前列素。再不达标或继续恶化，考虑静脉使用伊洛前列素，择机进行肺移植或房间隔打孔。
2．靶向治疗之外的综合治疗
他汀：初步研究，证实可以加用，对抗肺动脉内皮的损伤。但需要进一步研究。
（四）介入治疗
对于肺血管炎或者血栓栓塞而导致的肺血管局部狭窄相关的肺动脉高压，可以考虑介入治疗。球囊扩张和支架置入可以明显改善患者的肺血液灌注，从而改善通气血流比值，提高动脉血氧饱和度，降低肺动脉阻力。其进一步机制有待于阐明。
（五）肺移植
药物治疗无效的肺动脉高压患者，可以考虑单侧、双侧或者部分肺叶肺移植。国外经验表明可有效纠正右心衰竭。国内经验有限。
（六）其他新技术
血管活性肠肽、弹性蛋白酶抑制药等都是初步证实有效的靶向治疗药物；而基因治疗，细胞移植治疗肺动脉高压的研究报道也初步显示其希望。同步起搏技术研究初步显示也可有效改善肺动脉高压患者的右心功能。但上述方法尚未成熟，仍在研究阶段，目前尚不能临床应用。
（吴华君）