四、治疗
（一）库欣病
1.垂体瘤切除
手术治疗垂体瘤有2种手术途径：经典的经额、颞开颅垂体肿瘤切除术和经鼻经蝶窦垂体腺瘤摘除术，前者仅适合于巨大的垂体腺瘤或肿瘤向鞍旁和鞍上生长者，这样手术可在直视下进行，可充分切除肿瘤使视神经交叉充分获得减压。经蝶窦垂体瘤摘除术是1971年Hardy开创，借助于显微镜来实现的，此法较之经额手术具有不经颅腔、手术安全性高、手术损伤小、能完全摘除鞍内的微腺瘤而又保留垂体其他组织的功能的优点，是有条件医院进行垂体性库欣治疗的首选方法。其手术治愈率可达80%以上，术后复发率于10%以下，经验丰富技术纯熟的神经外科医师往往使治愈率大幅度提高，因为不是全部蝶鞍部都在视野中，暴露不好常使腺瘤组织漏切，若术中定位不精确易损伤海绵窦和颈内动脉，其术后并发症按发生率依次为：脑脊液鼻漏、脑膜炎、眼外神经麻痹、暂时性尿崩症、永久性部分尿崩症、鼻出血、良性颅压增高等。其手术病死率低于1%。
有报道，对于临床病因诊断高度疑似垂体性库欣病但CT扫描未发现垂体微腺瘤者，经鼻、经蝶手术探查90%的患者发现微腺瘤。术前测定岩窦下静脉血和周围静脉血ACTH比值，若超过1.6，提示ACTH来自垂体，测定双侧岩窦静脉血之间差别，常帮助判断垂体腺瘤来源于腺垂体的左侧或右侧，可以指导手术。术中如未能找到微腺瘤，应活检做冰冻和免疫组织化学染色，见有ACTH细胞增生者，有人主张垂体全切术。
若库欣病患者应用经蝶手术失败，需尝试另一种方法治疗：①首先应将临床资料重新评价，能不能不是来源于垂体。如果需要，可再行岩窦静脉血ACTH检测。仍证实增高的ACTH来源于垂体，应考虑再次手术，可以选用全垂体切除术。②其次可以选用药物治疗、垂体放疗及双侧肾上腺切除术。
垂体微腺瘤摘除后，ACTH的分泌在4～6个月得以恢复，在这一时期内需糖皮质激素替代治疗。
2.肾上腺手术
肾上腺切除术是既往治疗库欣病的传统手术方式。早期国外多采用全切术，可以解除库欣综合征的各种临床表现，但术后易发生肾上腺皮质低功，需终身服用糖皮质激素治疗，手术时创伤大，出血多，术后易出现急性肾上腺皮质危象，肾上腺切除术治疗库欣病仅是针对垂体ACTH瘤引起的双侧肾上腺增生进行治疗，对原发病因未进行处理，反而使垂体瘤发展更快，15%～20%垂体库欣病患者于术后逐渐发展成Nelson综合征，即垂体瘤增大，血ACTH水平很高及严重的皮质黏膜色素沉着。
国内对于经蝶手术失败或无手术指征的，多采用次全切除法加垂体放射治疗以期能减少肾上腺皮质低功，但术中肾上腺切除多少较难掌握（一般一侧全切，另一侧切除90%～95%），故手术后肾上腺皮质低功发生率和库欣病复发也非常多见。近期国内有的医院尝试双侧肾上腺全切术加肾上腺自体移植，甚至带血管肾上腺自体移植术，获得不同程度的治愈和缓解，减少了糖皮质激素的替代剂量。
3.放射治疗
是库欣病的一种重要辅助治疗，常应用于那些垂体手术疗效不满意而不愿再手术者或垂体肿瘤合并心肾功能不全、年老体弱等手术禁忌证者。因放射治疗有一定疗效，并发症不多且不出现Nelson综合征，对于儿童库欣病是首选方案。儿童垂体放射治疗一般3个月左右达满意疗效，其治愈率80%左右，而在成人为15%治愈率，另有25%～30%患者病情获得改善，不依赖或依赖少量肾上腺酶抑制药。
传统垂体放射治疗有2种方法：一种是外照射，采用高能直线加速器或应用60Co大剂量垂体照射，一般认为，总放射剂量42～45 Gy，每天剂量为1.8～2.0 Gy（180～200rad），此法缺点是易出现放射性脑病、脑软化等远期并发症。另一种是内照射，将198Au或90Y置入垂体内行内照射，有效率为65%，一般对垂体功能无不良影响。垂体照射疗法因为照射定位不精确，剂量无法准确控制，容易损伤垂体周围组织，有3%～5%患者可出现数月至数年的GH和TSH不足，治疗疗程较长，往往需数月或更长才能达到疗效。患者在治疗期间或治疗后等待疗效期间，可使用肾上腺酶抑制药来控制皮质醇增多症。
目前，60Coγ刀和X线刀作为新兴的立体定向放射技术，为垂体肿瘤的治疗开辟了新途径。这2种方法在放射治疗前均借助高精度的立体定向仪，在CT及MRI和DSA等影像技术参与下，对靶点进行准确的定位，再将60Co作为放射源的γ射线或直线加速器作为放射源的X线整合成狭窄的线束，精确而集中地照射靶点而使肿瘤细胞凝固坏死，达到治疗肿瘤的目的。γ刀和X线刀的应用使照射部位更加精确，局部放射剂量增大，具有快捷、安全的优点。
4.药物治疗
药物治疗作为一种辅助治疗手段，也是库欣病治疗的一个重要方面。主要应用于术前准备或手术、放射方法效果不佳时。有两类药物，一类作用于下丘脑-垂体水平抑制CRH-ACTH分泌，另一类是作用于肾上腺皮质，通过对皮质醇合成中某些酶的抑制以减少皮质醇的合成。
（1）赛庚啶：5-羟色胺拮抗药。一般认为赛庚啶可抑制CRH释放，使血浆ACTH水平降低，用量每日24 mg，分3～4次口服，疗程3～6个月以上，缓解率可达60%，但停药后复发。该药主要不良反应为嗜睡和食欲增加，多出现于治疗初几周，长期服用较安全。
（2）溴隐亭：多巴胺促效药和泌乳素抑制药。有人认为它能抑制垂体中间叶ACTH细胞，故对来自垂体中叶的ACTH瘤有效，停药后很快复发，用量为10～20 mg，顿服。
（3）丙戊酸钠：γ-氨基丁酸转换酶抑制药。可使血浆ACTH和皮质醇水平下降，临床症状得到一定缓解。一般用量0.3～0.6 g/d，6～8周为1个疗程。
（4）SMS201-995：是生长抑素的长效类似物。有报道能改善某些ACTH依赖型皮质醇增多症的临床和生化表现。常用量从300μg/d（分3次皮下注射）开始，逐渐加大剂量，可用至1200 μg/d。
（5）氨鲁米特：格鲁米特的衍生物，具有弱的催眠作用，曾用于治疗癫痫病。作用机制为阻断胆固醇转变为孕烯酮，使皮质激素的合成受阻。临床上对不能根治的肾上腺癌有一定疗效，用药后皮质醇水平可明显下降，ACTH明显上升。常用量为0.75～1.0 g/d，分3～4次口服。有的患者用药后出现乏力、畏食、恶心、呕吐等肾上腺皮质低功的表现，此时应减少药物剂量，同时加用小剂量地塞米松。多数患者用该药有效，但停药后复发。不良反应很少，有头痛、头晕、嗜睡、皮疹及食欲减退等。
（6）米托坦：化学名称为邻对二氯苯二氯乙烷是一种肾上腺皮质激素分解药物，可以通过干扰一种或多种酶系，阻止皮质甾体的合成，还可作用于肾上腺皮质正常或肿瘤细胞，使束状带和网状带退变萎缩，细胞坏死。在垂体放疗期间及放疗后使用起到药物性肾上腺切除作用。一般开始剂量为睡眠时0.5 g，以后进餐时增加0.5 g，几日后逐渐增加至4～6 g/d。一般睡眠时服用总量的一半，其余分次于进餐时服用。在治疗1个月后，多数患者17-DHCS及17-KGS排出量下降。若效果不明显可增至8～10 g/d，维持4～6周，直到临床缓解或达最大耐受量，以后逐渐减量，使效果较好而又无明显不良反应。应用米托坦治疗，尤其与垂体放疗同时应用时可能会发生低皮质醇血症，故治疗开始时即加用地塞米松，开始剂量为0.5 mg/d，以后逐渐增加，至替代量的3～7倍，严密观察有无低皮质醇血症的临床表现，同时检测血浆皮质醇水平，以调整用量和时间。此药治疗时会出现高胆固醇血症，一般停药1周后血胆固醇恢复正常。不良反应有食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、眩晕、肌肉颤动、头痛、无力及皮疹、男性乳房发育、关节疼痛等。本药价格昂贵。
（6）美替拉酮：一种最早的甾体激素合成抑制药，其作用机制是抑制肾上腺皮质11β-羟化酶，使11-脱氧皮质醇转变成皮质醇受阻。由于11-脱氧皮质醇增加，使尿中17-DHCS和17-KGS排出增高，故疗效判断应以血皮质醇为指标。常用量为2～6 g/d，分次口服。不良反应为食欲减退、恶心、呕吐、女性多毛及低钾性碱中毒等。
（7）酮康唑：咪唑衍生物，广泛用于抗真菌治疗。可以抑制碳链酶和17-羟化酶而使甾体合成减少。近年来研究发现，在哺乳动物酮康唑能与糖皮质激素受体结合，竞争性抑制糖皮质激素引用。此药还可作用于睾丸，使血浆睾酮水平下降。治疗剂量为0.2～1.0 g/d，4～6周可见临床症状好转，生长指标改善。对肾上腺皮质腺瘤、腺癌效果明显而迅速，即使已存在肝、肺等转移，也可以使原发灶和转移灶明显缩小，说明这些肿瘤可能是激素依赖性的，当激素合成减少，则肿瘤难以存活。在异位ACTH综合征，即使在高ACTH血症情况下，皮质酮合成仍被抑制，适合于ACTH综合征的姑息治疗。库欣病治疗时，在皮质醇降低同时ACTH浓度也降低，治疗4～6周效果明显，无反跳现象。不良反应有严重的肝功损害，严重者发生肝萎缩，可出现畏食、忍心、呕吐、肾上腺皮质低功及男性乳房发育等。
（二）肾上腺皮质腺瘤
多为单侧，手术切除效果好，但由于腺瘤患者肿瘤外的同侧肾上腺和对侧肾上腺萎缩，故术后应常规替代治疗6个月至1年。同时，为尽快促进萎缩的肾上腺皮质功能恢复正常，有人主张肌内注射长效ACTH，60～80 U/d，2周后逐渐减员，每隔数日减10 U。也有人认为补充外源性 ACTH会使自身ACTH分泌功能受到抑制，增加恢复时间。替代时常应用氢化可的松，维持量25～37.5 mg/d。一般术后1周就可以减至维持量，但有少数病例已习惯高糖皮质激素状态，减量后常出现严重的不能耐受的肾上腺皮质低功症状，故可考虑延至手术后1～3个月减至维持量。以后再随着肾上腺功能逐渐恢复而递减。(https://www.daowen.com)
（三）肾上腺皮质癌
无论有无转移，均以手术治疗为主。对于肿瘤局限于肾上腺区域者，行单侧肾上腺根治性切除术，若肿瘤已发生远处转移，也应尽可能广泛地切除原发肿瘤和转移灶，这样可以提高药物治疗的效果。肾上腺癌发展快，淋巴转移早，发现时约2/3患者已有周围组织的浸润，患者术后5年存活率仅25%，即使根治术，5年存活率仅50%，预后较差。
药物治疗一般首选米托坦，据报道75%的患者内分泌紊乱得到控制，约30%患者肿瘤可缩小，有人认为对转移的肾上腺癌术后应用米托坦可以延续或防止肿瘤复发。但目前尚无证据说明米托坦能延长生存时间。其他可以选择的药物有氨鲁米特、美替拉酮、酮康唑等。
（四）异位ACTH综合征
手术是首选方案，辅以化疗和放疗。凡体积小、恶性度低的异位分泌ACTH肿瘤，手术切除可获痊愈。即使局部有淋巴结转移，将这些淋巴结切除，再加局部放疗，同样可获良好效果。对于肿瘤体积大，和周围脏器粘连紧密的，可行减细胞手术，尽量将肿瘤细胞切除，术后加局部放射治疗，也可使病情暂时缓解，延长寿命。绝大多数患者在就诊时，肿瘤已不可能去除，仅能化疗或（和）放疗，这种患者在姑息疗法治疗肿瘤的同时也应应用药物或手术解除高皮质醇血症，避免对患者生命的威胁。
在以下情况选用双侧肾上腺全切或一侧全切另一例大部切除来缓解症状。
1.异位ACTH综合征诊断明确，但未找到原发肿瘤。
2.异位ACTH肿瘤广泛转移，无法切除，而高皮质醇血症症状严重，患者情况尚能接受肾上腺手术。
药物治疗几乎是异位ACTH综合征姑息治疗所必须，首选抑制皮质醇合成药物，如酮康唑1.0 g/d，甚至1.2 g/d，可以成功治疗小细胞肺癌引起的库欣综合征。氨鲁米特、美替拉酮都可以单独或与其他药物联合应用，几天内就可完全控制皮质醇增多症，米托坦发挥作用慢，需几周才能控制皮质醇分泌，故应用不多。在应用药物同时注意补充替代剂量的肾上腺皮质激素，防止发生急性肾上腺皮质低功能减退症。
对于那些库欣综合征表现明显，又难以确定原发肿瘤部位的患者，在服用抑制皮质醇合成药物控制症状的同时，也应定期进行B超、CT和MRI及PET等影像学检查反复查找，若始终未发现肿瘤，考虑行肾上腺切除手术。
（五）库欣综合征围术期治疗
1.术前治疗
库欣综合征患者多因长期高皮质醇血症而导致机体出现了一系列病理性变化，此时若不加纠正和改善即行手术治疗，则危险性极大，术中、术后可能发生严重并发症甚至危及生命。因此，肾上腺手术之前应对糖皮质激素过量对机体的损害进行有目的处理和纠正，使患者手术前调整到最佳状态。
库欣综合征常出现高血压、水钠潴留等病理生理改变，从而加重患者的心脏负担，随着病程进展，心脏损害逐渐加重，而出现心律失常和心力衰竭。在手术治疗前予应用适当的降压药物尽量使血压控制在正常或接近正常水平，可应用少量保钾利尿药以减轻心脏负荷，对症应用抗心律失常药物。
皮质醇增多症患者中，肾上腺皮质腺癌及异位ACTH综合征患者常伴有严重低血钾、碱中毒，有的还伴有钙磷代谢异常，应采用静脉补液并每日补充氯化钾3～6 g，同时纠正低钾血症和碱中毒，必要时须补充一定量的钙、磷制剂。
糖尿病和糖代谢紊乱常需患者合理控制饮食，同时予以口服降糖药物或胰岛素治疗，解除患者的高血糖状态，以减少术后并发症的发生。
对严重负氮平衡，机体抵抗力差，影响组织愈合能力的，可给予丙酸睾酮或苯丙酸诺龙治疗，存在感染的患者应完全得到控制后再手术，对无感染的，也有人主张术前1～2 d常规给予抗生素防止感染。
库欣综合征临床症状非常严重者，还可应用皮质醇合成抑制药或ACTH释放抑制药来减轻临床症状，保证手术顺利进行。
由于肾上腺肿瘤时肿瘤长期大量自主性分泌皮质醇，致使垂体ACTH分泌处于被抑制状态，同时对侧肾上腺及肿瘤周围正常肾上腺皮质也呈萎缩状态。为防止肿瘤切除术后体内皮质醇骤然不足，应从手术前1 d开始给予糖皮质激素以备应激。手术前1 d予甲泼尼龙或醋酸可的松两侧臀部各肌内注射50 mg，手术日晨再肌内注射50～100 mg或手术前6～12 h开始给氢化可的松静脉滴注。
2.术中治疗
手术时予氢化可的松200 mg加入5%～10%葡萄糖氯化钠注射液500～1000 mL中缓慢静脉滴注，至肿瘤切除后加快滴速；若患者血糖较高，术中应予静脉滴注胰岛素以降血糖，根据监测血糖结果，增加胰岛素用量；术中也应监测酸碱平衡变化，定时检查血气并给予相应处理；在术者触摸肾上腺病变和切除时，应密切注意血压、心率等生命体征变化，若发生血压下降、休克等皮质醇危象表现时应及时给予对症急救治疗，并立即加大氢化可的松用量，术中应及时补充血容量，必要时补充部分胶体溶液，如“代血浆”“血浆”等，术中出血较多时应及时输血。
3.术后治疗
术后当日再予氢化可的松100 mg静脉滴注；术后第1日予氢化可的松200 mg静脉滴注，有休克者常需300～500 mg，可同时肌内注射醋酸可的松50 mg或地塞米松1.5 mg，6 h1次；术后第2日、第3日予氢化可的松100～200 mg/d静脉滴注，或地塞米松肌内注射每8 h 1.5 mg或醋酸可的松50 mg每12 h1次，术后第4日、第5日氢化可的松50～100 mg/d静脉滴注，或地塞米松1.5 mg每12 h肌内注射1次或醋酸可的松50 mg每12 h肌内注射1次；术后第6日、第7日糖皮质激素改为口服泼尼龙，每次5 mg，3次/日。以后逐渐减至维持量。
（李杰玉）