一、概述
多囊卵巢综合征（PCOS）是青春期少女和育龄期妇女最常见的妇科内分泌疾病之一，据估计其在育龄期妇女中的发生率为5%～10%。PCOS在临床上主要表现为功能性高雄激素血症和不排卵，近年来发现继发于胰岛素抵抗的高胰岛素血症也是它的特征性表现之一。
1970年以来，已对PCOS做了大量的研究工作，可是其发病机制迄今仍不清楚。20世纪70年代发现许多PCOS患者的血清LH/FSH比值偏高，因此当时认为促性腺激素分泌紊乱是PCOS发病的主要原因。从20世纪80—90年代迄今对PCOS发病机制的研究主要集中在雄激素分泌过多和胰岛素抵抗方面。目前认为PCOS的发病机制非常复杂，H-P-O轴紊乱、胰岛素抵抗、肾上腺皮质功能异常，一些生长因子和遗传因素都牵涉其中。
PCOS不但影响生殖健康，而且还引起糖尿病、高血压、子宫内膜癌等远期并发症，对健康的危害很大。但是由于PCOS的发病机制尚不清楚，因此现在的治疗往往都达不到根治的目的。
关于PCOS发病的病理生理机制，人们做了许多研究，提出了一些假说，如促性腺激素分泌失调、性激素分泌失调、胰岛素抵抗和遗传因素等。近年又发现，脂肪细胞分泌的一些激素也可能与PCOS的发生有关。
（一）促性腺激素分泌失调和性激素分泌失调
卵巢合成雄激素受促性腺激素调节，LH刺激卵泡膜细胞分泌雄激素。20世纪70年代发现PCOS患者体内的LH水平异常升高，FSH水平相对偏低，当时认为PCOS患者体内过多的雄激素是促性腺激素分泌紊乱的结果。
PCOS患者体内过多的雄激素在周围组织的芳香化酶作用下转化成雌酮。与排卵正常的妇女相比，PCOS患者体内的雌酮/雌二醇比值偏高。雌激素对促性腺激素的分泌有反馈调节作用，过去认为雌酮/雌二醇的比值不同，反馈作用也有差异。当雌酮/雌二醇比值偏高时可引起LH分泌增加，从而加重PCOS的促性腺激素分泌紊乱。
过去认为在PCOS患者体内，促性腺激素分泌失调和性激素分泌失调相互影响形成恶性循环是PCOS发病的关键，因此当时把LH/FSH比值作为PCOS的诊断标准之一。目前认为，促性腺激素分泌失调和性激素分泌失调很可能只是PCOS的临床表现，因此新的PCOS诊断标准没有考虑 LH/FSH比值。
（二）胰岛素抵抗
胰岛素抵抗指机体对胰岛素不敏感，在正常人群中的发生率为10%～25%，在PCOS妇女中的发生率为50%以上。在胰岛素抵抗时，机体为代偿糖代谢紊乱会分泌大量的胰岛素，从而导致高胰岛素血症。PCOS患者往往同时存在高胰岛素血症和高雄激素血症，目前认为高胰岛素血症与高雄激素血症之间存在因果关系。
1.在PCOS中高胰岛素血症引起高雄激素血症
由于人们观察到有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的妇女常常有男性化表现，因此考虑胰岛素可能影响雄激素代谢。Tayior第一次提出有胰岛素抵抗的PCOS者体内过多的睾酮是高胰岛素血症直接作用于卵巢的结果。以后又有许多临床观察结果支持这一假说，部分或全部切除卵巢或用长效GnRH-a抑制卵巢雄激素合成后，胰岛素抵抗依然存在，高胰岛素血症没有得到改善。黑棘皮病患者在青春期就存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，可是在若干年后才能观察到血雄激素水平升高。因此，如果说高胰岛素血症与高雄激素血症之间存在因果关系，很可能是高胰岛素血症引起高雄激素血症。
近年来许多实验证实胰岛素对血雄激素水平具有一定的调节作用。这些实验一般采用高胰岛素-正常血糖钳夹技术或口服葡萄糖方法，使胰岛素水平在短期内迅速提高，结果发现无论是胰岛素水平正常的妇女还是高胰岛素血症患者的血雄激素水平都有不同程度的升高。笔者也发现高胰岛素血症患者体内的雄激素水平明显高于胰岛素水平正常的妇女，尽管她们体内的LH水平及LH/FSH差别无统计学意义，这提示胰岛素能刺激卵巢合成更多的睾酮，胰岛素水平升高可能会引起高雄激素血症。为研究慢性高胰岛素血症对雄激素合成的影响，一些实验用二甲双胍改善胰岛素抵抗降低胰岛素水平，结果发现睾酮水平也相应降低。口服二甲双胍并不影响血LH的脉冲频率和振幅、LH/FSH值、LH对LHRH的反应和体内性甾体激素合成。这些研究的结果从反面进一步证实，胰岛素能增加卵巢雄激素的合成。
2.高胰岛素血症引起高雄激素血症的机制
胰岛素增强细胞色素P450C17α的活性，从而刺激卵巢雄激素的合成。细胞色素P450C17α是一种双功能酶，同时有17α-羟化酶和C17，20裂解酶活性，是性甾体激素合成的关键酶。在许多PCOS者的卵巢内，细胞色素P450C17α的活性显著增强。二甲双胍能抑制肝糖原的合成，提高周围组织对胰岛素的敏感性，从而减少胰岛素的分泌，降低胰岛素水平。伴有高胰岛素血症的PCOS者口服二甲双胍4～8周后，血胰岛素水平降低，细胞色素P450C17α的活性也显著降低，睾酮的合成也受到抑制。用控制饮食的方法改善肥胖型PCOS者的胰岛素抵抗做类似实验得到同样的结果。这表明PCOS者卵巢中细胞色素P450C17α活性增强可能是高胰岛素直接刺激的结果。(https://www.daowen.com)
高胰岛素增强胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的生物活性。IGF-1是一种能促进合成代谢的多肽，其构类似于胰岛素。IGF-1的作用是由IGF-1受体介导的，该受体在结构和功能上类似于胰岛素受体，与胰岛素也有一定的亲和力。另外体内还存在胰岛素和IGF-1的杂交受体，其两条链中一条来自胰岛素受体，另一条来自IGF-1受体，同胰岛素和IGF-1均有较高的亲和力。体内大多数IGF-1与IGF结合球蛋白（IGFBP）结合，只有少部分是游离的，具有生物活性。体内共有6种IGFBP，其中IGFBP-1是由肝脏合成的，在调节IGF-1活性方面最重要。
IGF-1能直接刺激卵泡膜细胞合成雄激素，也能协同LH的促雄激素合成作用。许多研究证明胰岛素能通过影响IGF-1系统促进卵巢雄激素的生物合成，这可能是高胰岛素诱发高雄激素的机制之一。体内升高的胰岛素则竞争性地结合于IGF-1受体或杂交受体，发挥类似IGF-1的生物学效应，从而促进卵巢雄激素的合成。
更多的研究表明胰岛素主要通过影响IGFBP-1的合成来促进卵巢雄激素的合成，胰岛素能抑制肝脏IGFBP-1的合成，提高卵巢组织IGF-1的生物活性，促进雄激素的合成。PCOS者血胰岛素水平升高时，血IGFBP-1浓度明显降低。PCOS者胰岛素抵抗得到改善，胰岛素水平降低后，血IGFBP-1会相应升高。
LH主要作用于已分化的卵泡膜细胞，促进其合成雄激素。LH是促进雄激素合成的最重要的因子，它能增强细胞色素P450C17α的活性，促进雄激素的生物合成。体外实验发现胰岛素能协同LH促进卵巢雄激素的合成，这可能是高胰岛素血症引起高雄激素血症的又一机制。另外有学者认为胰岛素可能在垂体水平调节LH的分泌，从而增强卵巢雄激素的合成。
近年来的研究还表明，高胰岛素对雄激素代谢的调控不仅与直接参与卵巢雄激素的合成有关，而且还可能与影响性激素结合球蛋白（SHBG）合成有关。SHBG是由肝脏合成的，与睾酮有很高的亲和力，而与其他性甾体激素的亲和力则较低。体内大多数睾酮都与SHBG结合，只有小部分是游离的。被组织直接利用的只是游离的睾酮，而不是与SHBG结合的部分。因此，SHBG能调节雄激素的生物利用度。
胰岛素能抑制肝细胞SHBG的生物合成，SHBG降低能增加游离睾酮浓度，诱发高雄激素血症。青春期性成熟过程中常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，此时女孩体内SHBG水平偏低。生育年龄妇女中也发现血胰岛素水平与SHBG水平呈负相关，高胰岛素血症患者的血SHBG水平显著低于胰岛素正常的正常妇女。当高胰岛素血症患者的胰岛素抵抗改善后，胰岛素水平下降，SHBG水平也明显升高。在离体培养的肝细胞中发现，胰岛素能直接抑制SHBG的生物合成。
高胰岛素血症引起高雄激素血症的机制非常复杂，一些脂肪细胞分泌的激素或因子也可能参与其中，如瘦素、脂联素和抵抗素等。
（三）肾上腺皮质与PCOS
肾上腺皮质是雄激素的又一重要来源，由于95%以上的硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）来自肾上腺皮质，因此临床上把DHEAS水平作为衡量肾上腺皮质雄激素分泌的指标。研究发现一半以上的PCOS患者伴有DHEAS的分泌增加，这提示肾上腺皮质可能在PCOS的发病机制中发挥一定的作用。
作为第二性征的阴毛和腋毛是肾上腺皮质分泌的雄激素作用的结果，正常女孩在8岁以后，肾上腺皮质分泌的雄激素开始增加，临床上主要表现为血脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮水平升高及阴毛出现，这被称为肾上腺皮质功能初现。另外，青春期阴毛的出现称为阴毛初现。8岁以前发生肾上腺皮质功能启动称为肾上腺皮质功能早现，许多研究发现肾上腺功能早现在PCOS的发病机制中可能扮演一定的角色。
（四）遗传因素
PCOS具有家族集聚性。与普通人群相比，多囊卵巢（PCO）患者的姐妹更容易发生月经紊乱、高雄激素血症和多囊卵巢；PCOS患者的姐妹发生PCOS的概率是普通人群的4倍左右；早秃是男性雄激素过多的临床表现，PCOS患者的一级男性亲属有较高的早秃发病风险。目前许多学者认为遗传因素在PCOS的发病机制中起重要作用，但是PCOS的高度异质性却提示PCOS的遗传模式可能非常复杂。
目前国内外学者对PCOS的相关基因做了大量研究，其中包括甾体激素代谢相关基因、糖代谢和能量平衡基因、与下丘脑和垂体激素活动有关的基因等。目前对调节甾体激素合成和代谢的酶的基因研究较多。文献表明PCOS患者的CYP11A、CYP17、CYP11B2、SHBG、雄激素受体、GnRH、LH、ISNR、IGF和瘦素的基因都可以发生表达水平或单核苷酸多态性变化。虽然已对PCOS的遗传学做了很多研究，可是迄今仍未发现能导致PCOS的特异基因。目前发现的与PCOS有关的基因，只是对PCOS临床表现的严重程度有所修饰，而对PCOS的发生没有决定作用。疾病基因连锁分析和关联分析均不能证明这些基因与PCOS存在特异的遗传学关系。
随着遗传学的发展，人们发现人类疾病有半数原因与基因遗传有关，另一半则取决于基因组外遗传变化，这种基因组外遗传变化不改变遗传信息，但可导致细胞遗传性质发生变化，这就是表观遗传学。表观遗传调控可以影响基因转录活性而不涉及DNA序列改变，其分子基础是DNA甲基化以及染色质的化学修饰和物理重塑。大量的临床和基础研究结果表明环境因素在疾病发生、发展中有巨大的影响，而表观遗传调控在遗传因素和环境因素的互动关系中起着桥梁的作用。
PCOS除了有高雄激素血症、排卵障碍和多囊卵巢以外，还常伴有胰岛素、血糖和血脂的变化，因此近年来人们认为PCOS也是一种代谢性疾病。饮食结构、生活方式可以影响PCOS的发生，控制饮食、增加锻炼、降低体重等措施能明显改善PCOS的症状，这提示PCOS的发生、发展与环境因素有密切关系。由于一直没找到导致PCOS的特异基因，因此笔者推测，PCOS的发生可能是PCOS易感基因与环境因素共同作用的结果。也就是说，在环境因素的影响下，人体启动了表观遗传调控，PCOS易感患者的相关基因表达发生了变化，从而导致了PCOS的发生。虽然目前关于其他代谢性疾病与表观遗传学关系的研究已经有了大量的报道，可是关于PCOS与表观遗传学变化关系的研究国内外却鲜有报道。