肝豆状核变性
肝豆状核变性（WD）是以肝硬化和基底节病变为特征的常染色隐性遗传的先天性铜代谢异常疾病。最早于1912年由Wilson首先描述，该病由于铜代谢障碍导致铜排出困难，从而沉积在肝脏、脑部以及眼、肾、骨骼、血液系统中，引起多个脏器的功能障碍。进行性加重的少动-强直症状、肢体震颤、构音困难、肝硬化、角膜色素环、精神症状为主要临床表现。本病发病率在17/100万～30/100万，发病年龄多在10～20岁，少有50岁以上发病者，最早5岁左右发病。一般发病隐匿，进展缓慢，如神经系统症状出现越早，进展越迅速。
（一）病因和发病机制
本病为常染色体隐性遗传疾病，已知其致病基因在常染色体第13号染色体长臂1区4带3亚分带（13q14.3）。该基因负责编码P型铜转运ATP酶（ATP7B）。目前发现有超过300个致病突变，而且仍在不断的发现当中。ATP7B通过利用N末端功能区与铜离子结合，将其转运出肝细胞。
当ATP7B因基因突变导致功能缺损后，铜代谢途径出现异常，无法顺利完成铜在血以及细胞内的结合与转运。然而WD病人铜的摄取和之后转运人肝的功能不受影响，因而导致肝细胞内铜的聚集并进入血液循环当中，造成体内铜的正平衡和多系统的铜蓄积，使得肝、脑、骨、眼、血液等脏器与组织受到损害。
（二）诊断与鉴别诊断
1．临床表现
本病40%的病人是以神经系统损害起病，40%～50%的病人以肝病开始，往往两者可以同时出现；还有15%的病人是以精神症状作为首发症状。少数病人可以是以骨病、心肌病、眼病、血液病甚至内分泌如甲状旁腺功能减退、胰腺炎、肾病综合征起病。
（1）神经系统症状：②帕金森样少动-强直综合征；②姿势性或意向性震颤伴共济失调、步态和构音障碍；③全身性肌张力障碍。病人可以表现出三种症候群中的一种或者数种。早期往往是表现动作缓慢，行走碎步，转身困难以及面具脸，而最常见的症状是轻微、缓慢、大幅度震颤，多累及肢体近端，手臂上抬时可出现“扑翼样”震颤。构音障碍在WD病人也较为常见，表现为语速快、声音低沉、发音含糊，还可以出现流涎等假性延髓性麻痹的特点。步态障碍相对较少见，可以出现肢体的共济失调、行走摇晃。虽然可以出现锥体束征，但括约肌不受累。
（2）精神症状：可以出现认知障碍、易冲动等人格改变。还可以出现抑郁、精神症状等。
（3）肝脏损害：表现为急性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化、门脉高压。大多数病人均有肝脾大的表现。
（4）眼部异常：角膜边缘与巩膜交界处可以发现金黄色或绿褐色的色素环，称为K-F环，是WD病人有诊断意义的体征，近75%的WD病人会有K-F环。眼部可以出现白内障，还有少数病人可以出现眼球活动异常或上视困难的体征。
（5）其他系统表现：①由于尿铜增加损害近端肾小管和肾小球，可以出现氨基酸尿、高钙尿、磷酸盐尿、蛋白尿、肾小管性酸中毒和肾结石。②血液系统最为常见的是急性溶血性贫血，还有部分病人因为脾功能亢进导致红细胞、白细胞以及血小板的继发减少，从而引起出血。③病人因为钙磷代谢的异常，可以出现骨质疏松、多发性骨折和骨关节病。④部分病人的皮肤出现色素沉着、指甲变形、还可以出现鱼鳞癣。⑤肌肉方面可以出现肌肉萎缩、横纹肌溶解、肌营养不良表现。⑥内分泌的损害：甲状旁腺及甲状腺功能减退、糖尿病，女性病人可以出现闭经、流产、不育，男性可以出现乳房女性化。因为铜在甲状腺实质的沉积干扰了甲状腺素的合成；同时因为肾功能损害继发的氨基酸不足，合成甲状腺球蛋白不足；还有对内分泌轴的影响导致甲状腺功能的减退。⑦其他如心血管系统可以出现心肌病、心律失常等；消化系统除了肝脏损害以外，还有胰腺炎、自发性细菌性腹膜炎等。
2．辅助检查
（1）血清铜及铜蓝蛋白、尿铜测定：血清铜及铜蓝蛋白明显下降、尿铜增多。
（2）影像学检查：CT可以发现WD病人尾状核、壳核、小脑、脑干的对称性低密度病灶。MRI可以发现尾状核、壳核、黑质致密部、中脑、脑桥以及丘脑对称性T2加权高信号、T1低信号改变。壳核的双侧对称同心层改变T2高信号，中脑出现的“大熊猫脸”征都是较常见的影像学改变，见图6-1至图6-3。
图6-1 双侧壳核对称长T1改变
图6-2 双侧壳核对称长T2改变
图6-3 中脑“大熊猫脸”征
（3）肝组织活检：病人肝活检可以发现铜含量显著增高（每克肝脏组织中铜含量超过0.25 mg），可以作为WD确诊手段之一。
（4）基因检测：13号染色体长臂1区4带3亚分带（13q14.3）进行连锁分析有助于发现致病突变，对WD的诊断很有价值，但由于基因突变位点众多，因为常见高频突变位点的阴性并不能排除WD的诊断。
（5）肝肾功能检查：以肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常，以肾功能损害为主要表现者可出现尿素氮、肌酐增高及尿蛋白等。
（6）其他：18F-多巴标记的PET可以发现纹状体区多巴胺摄取减少。TCD可以发现豆状核高回声信号。
3．诊断要点
对于年龄小于50岁，表现为神经症状，尤其青少年以锥体外系和精神症状起病，或儿童期出现的不明原因的肝硬化或肝功能损害均应考虑WD。(https://www.daowen.com)
WD的实验室诊断标准：①血清铜蓝蛋白低于正常值；②角膜可以发现K-F环；③24小时尿铜排出增加；④肝脏活检肝铜含量增加；⑤发现明确致病基因。
4．鉴别诊断
WD因为临床表现多样，误诊率极高。需要注意鉴别精神分裂症、脑炎、脑白质病变、青年骨关节病、风湿性舞蹈病、亨廷顿病、肾病综合征、肌营养不良、肌炎和其他的神经变性疾病。
（三）治疗
治疗的基本原则：早期治疗、症状前治疗、终身治疗。需要根据病人的不同临床表现和基因分型进行个体化治疗，治疗过程中需要定期检查血常规，肝肾功能以及铜、铜蓝蛋白等指标。
1．饮食治疗
（1）避免进食含铜量高的食物：各种动物内脏和血制品；软体动物（乌贼、鱿鱼、牡蛎）；贝壳类（蛤蜊、河蚌、蛏子、淡菜）；坚果类（核桃、花生、板栗）；螺类；虾蟹类；各种豆类以及豆制品；蕈类、腊肉；燕麦、小米、紫菜、百合、可可、巧克力、咖啡、茶叶以及龙骨、蜈蚣、全蝎等中药。
（2）可以采用高氨基酸或高蛋白饮食；还有低铜食物：橄榄油、牛奶、鱼类、牛羊肉、苹果、梨子、新鲜蔬菜等。
2．药物治疗
药物治疗是治疗WD的主要方案，其目的是清除体内沉积的大量铜离子，将其排出体外；防止铜离子在组织内沉积；减少外源性铜的吸收。
（1）驱铜药物。
①青霉胺：是治疗WD的金标准药物。每日剂量1～2 g，同时服用维生素B6。服药青霉胺后由于铜离子在体内的再分布，在治疗初期可出现临床症状的加重，因此起始治疗适宜从小剂量逐渐增加。服用青霉胺应在餐前1小时后或餐后2小时服用，不宜与锌剂以及其他药物混服，家属中有血清铜蛋白明显下降者，虽然没有症状也应治疗。
②曲恩汀（三乙烯四胺）：与青霉胺作用相似，虽然作用较青霉胺弱，但不良反应较青霉胺少，对不能耐受青霉胺治疗的病人可以选择使用，每次250～500 mg，每日4次，需要注意监测血常规以及铁的影响。但是该药昂贵，同时不易吸收。
③二巯丙磺酸：可以将铜离子从酶系统中夺出，结合成稳定无毒的络合物经肾脏排出。
（2）减少铜吸收的药物：锌剂：可以作为轻症病人长期治疗或症状前或者预防治疗的首选。还可以作为孕期妇女、儿童病人的治疗药物。对无神经症状的儿童病人长期服用可以避免神经症状的发生且不影响发育。
3．肝移植
对于严重肝损害和爆发性肝衰竭、青霉胺治疗无效、严重神经功能损害的WD病人可以考虑肝移植。肝移植后80%的神经症状可以逆转，甚至没有神经症状的病人术后也不再出现神经症状。
4．对症治疗
对于震颤和肌强直或者可以使用苯海索、复方左旋多巴以及多巴胺受体激动药治疗；精神症状可以选用利培酮、氯氮平，但需要注意其锥体外系副作用；舞蹈样动作可以使用氯氮平或小剂量氟哌啶醇；抑郁病人可以予以抗抑郁药物。
（四）临床体会
1．年龄小于50岁，表现为神经症状，尤其青少年起病以锥体外系和精神症状起病，或儿童期出现的不明原因的肝硬化或肝功能损害均应考虑WD。
2．WD病人特征性的改变为血清铜及铜蓝蛋白明显下降、尿铜增多，裂隙灯下几乎所有脑型WD病人可以发现K-F环，尤其在角膜上下缘最为明显。
3．WD病人早期驱铜治疗时应从小剂量开始，注意观察药物的不良反应治疗早期阶段的临床症状会加重，早期使用抗过敏药物或小剂量泼尼松可以使大部分病人坚持服药。服用青霉胺应在餐前1小时后或餐后2小时服用，不宜与锌剂以及其他药物混服。青霉胺的不良反应：早期可出现过敏皮疹、发热、血小板和白细胞减少；长期服用可出现类风湿关节炎、红斑狼疮、重症肌无力、肾病综合征等。
4．WD病人是少数可以用药物治疗的遗传性疾病。早发现早治疗可让病人获得正常寿命和较好的生活质量，早期治疗可以减少
和预防神经系统并发症的发生。如出现严重神经系统症状或严重肝脏功能损害后治疗往往难以逆转。
5．WD病人经过治疗临床症状明显改善后仍需要坚持治疗以避免症状的再次出现。
6．对于WD病人的亲属应及早检查，有条件应做基因连锁分析以早期发现无症状病人，家属中有血清铜蛋白明显下降者，虽然没有症状也应治疗。