奈妥吡坦－帕洛诺司琼（Netupitant and Palonosetron）
【商品名】
奈妥吡坦－帕洛诺司琼。
【药理】
1.药效学
奈妥吡坦为人类P物质／神经激肽1（NK1）受体的选择性拮抗药。延迟性呕吐主要与P物质激活速激肽家族中的NK1受体（主要分布于中枢和周围神经系统）有关。体内、外研究表明，奈妥吡坦可抑制P物质介导的反应。
帕洛诺司琼为亲和力较强的5－HT3受体拮抗药，对其他受体无亲和力或亲和力较低。5－HT3受体存在于延髓最后区的催吐化学感受区中央和外周迷走神经末梢，化疗药通过刺激小肠嗜铬细胞释放5－HT，5－HT再激活迷走传入神经的5－HT3受体，产生呕吐反射。急性呕吐依赖于5－HT及5－HT3受体。
2.药动学
单次给予健康受试者本药后，奈妥吡坦、帕洛诺司琼的达峰时间（tmax）中值均约为5小时，血药峰浓度（Cmax）分别为434ng／m、1.53ng／ml，曲线下面积（AUC）分别为14401（ng·h）／ml、56.7（ng·h）／ml，半衰期（t1／2）分别为96小时、44小时。于化疗（多西他赛、依托泊苷或环磷酰胺）前1小时单次给予癌症患者本药，奈妥吡坦及其代谢物的Cmax和AUC与健康受试者相当，帕洛诺司琼的平均Cmax和AUC亦与健康受试者相当。
在癌症患者体内，奈妥吡坦的表观分布容积为（1982±906）L。奈妥吡坦浓度为10～1300ng／ml时，血浆蛋白结合率大于99.5%；奈妥吡坦的主要代谢物（M1、M2、M3）浓度为100～2000ng／ml时，代谢物的血浆蛋白结合率大于97%。奈妥吡坦吸收后可广泛代谢为脱甲基衍生物（M1）、N－氧化衍生物（M2）和羟基甲基化衍生物（M3），主要经CYP 3A4代谢，其次经CYP 2C9和CYP 2D6代谢。代谢物均可与P物质／NK1受体结合。M1、M2、M3的平均Cmax分别约为奈妥吡坦的11%、47%和16%，平均AUC分别为奈妥吡坦的29%、14%和33%，tmax分别为17～32小时、5小时（中值）、17～32小时。癌症患者单次口服本药后，奈妥吡坦以多指数形式从体内消除，表观消除半衰期为（80±29）小时，估计的全身清除率为（20.3±9.2）L／h。单次口服14 C标记的奈妥吡坦后，120小时内随尿液和粪便的排泄量约为给药量的50%；336小时内随尿液和粪便的排泄量分别约为3.95%和70.7%，原形药物随尿液的平均排泄量小于给药量的1%；给药后30日内随尿液和粪便的排泄量估计分别约为4.7%和86.5%。
帕洛诺司琼的分布、代谢、排泄内容参见“帕洛诺司琼”的“2.药动学”项。
轻、中度肾功能损害对癌症患者的奈妥吡坦和帕洛诺司琼的2.药动学无显著影响。与健康受试者相比，轻、中度肝功能损害者使用本药后可使奈妥吡坦的平均AUC0～∞分别升高67%和86%，平均Cmax分别升高40%和41%；可使帕洛诺司琼的平均AUC0～∞分别升高33%和62%，平均Cmax分别升高14%和0%。
【临床应用】
用于预防与癌症化疗（包括高致吐性化疗）初始阶段或重复化疗阶段相关的急性或延迟性恶心和呕吐。（FDA批准适应证）
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·高致吐性化疗（包括以顺铂为基础的化疗方案）
·口服给药 一次1粒，于化疗前约1小时给药。并于第1日化疗前30分钟口服地塞米松12mg，第2～4日口服地塞米松一次8mg，一日1次。
·非高致吐性化疗、以安慈那环素和环磷酰胺为基础的化疗方案
·口服给药 一次1粒，于化疗前约1小时给药。并于第1日化疗前30分钟口服地塞米松12mg，第2～4日无须给予地塞米松。
·肾功能不全时剂量
轻至中度肾功能损害者用药无须调整剂量。
·肝功能不全时剂量
轻至中度肝功能损害（Child－Pugh评分为5～8）者用药无须调整剂量。
【不良反应】
1.免疫系统
超敏反应。
2.神经系统
头痛。
3.肝脏
天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、总胆红素升高。
4.胃肠道
消化不良、便秘。
5.皮肤
红斑。
6.其他
疲乏、虚弱。5－羟色胺3（5－HT3）受体拮抗药可引起5－羟色胺综合征。
【注意事项】
1.禁忌证
尚不明确。
2.慎用
尚不明确。
3.不良反应的处理方法
如出现5－羟色胺综合征的症状，应停药，并给予支持治疗。
4.特殊人群
（1）儿童：18岁以下儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：在临床试验中，老年患者用药出现不良反应的种类和发生率与年轻患者相似，且年龄（29～75岁）不影响本药的药动学。
（3）妊娠期妇女：①尚无妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究资料，妊娠期妇女用药应权衡利弊。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。
（4）哺乳期妇女：尚不明确本药是否随人类乳汁排泄，哺乳期妇女应停药或停止哺乳。
（5）特殊疾病状态：①重度肾功能损害、终末期肾病患者：重度肾功能损害对帕洛诺司琼的药动学无显著影响，但对奈妥吡坦的安全性及药动学的影响尚不明确；需透析的终末期肾病对奈妥吡坦和帕洛诺司琼的药动学的影响尚不明确。以上患者应避免使用本药。②重度肝功能损害（Child－Pugh评分＞9）者：此类患者用药的资料有限，应避免使用。
【制剂与规格】
奈妥吡坦－盐酸帕洛诺司琼胶囊 每粒含奈妥吡坦300mg、帕洛诺司琼0.5mg。
贮法：20～25℃（15～30℃）保存。