二甲双胍马来酸罗格列酮（Metformin Hydrochloride and Rosiglitaz...
【商品名】
二甲双胍马来酸罗格列酮、文达敏。
【药理】
1.药效学
本药为治疗2型糖尿病的口服降糖药，马来酸罗格列酮属于噻唑烷二酮类化合物，为胰岛素增敏药，主要提高外周靶器官对葡萄糖的利用。可通过增强组织对胰岛素的敏感性和降低循环胰岛素水平，改善血糖控制。罗格列酮为高选择性的过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）激动药，胰岛素的主要靶组织（如肝脏、脂肪和肌肉组织）中均存在PPAR受体，激活PPAR－γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素效应基因的转录进行调控，同时也参与了脂肪酸代谢的调节。胰岛素抵抗是2型糖尿病的常见致病因素，2型糖尿病动物模型［由于靶组织的胰岛素抵抗出现高血糖症和（或）糖耐量降低］研究显示，其具有抗糖尿病作用，还可降低ob／ob肥胖小鼠、db／db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖浓度。其抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT－4的基因表达增加，不诱导2型糖尿病和（或）糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
盐酸二甲双胍属于双胍类化合物，为降血糖药，作用主要为降低内源性肝糖生成。可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低其基础和餐后血浆血糖，作用机制不同于其他类口服降糖药，可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用。与磺酰脲类药物不同，2型糖尿病患者和正常人服用二甲双胍后一般不出现低血糖，且不产生高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗2型糖尿病，空腹胰岛素水平和全日血浆胰岛素反应可能降低，胰岛素分泌量保持不变。
2.药动学
在空腹条件下，二甲双胍和罗格列酮500mg／1mg及500mg／4mg的复方制剂具有剂量等比性。罗格列酮的绝对生物利用度为99%，用药后约1小时达到Cmax，Cmax和AUC随剂量增加而成比例升高，消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。盐酸二甲双胍500mg，绝对生物利用度为50%～60%，单剂口服500mg和1500mg、850mg－2550mg，随着剂量增加，暴露量并不成比例升高，是由于吸收减少而不是消除改变所致。
罗格列酮的口服平均分布容积（Vss／F）（CV%）约为17.6（30%）L，约99.8%与血浆蛋白（主要是与白蛋白）结合。单剂口服盐酸二甲双胍850mg后，V／F为（654±358）L，与血浆蛋白结合的量可忽略不计，进入红细胞的量可能为时间函数，在24～48小时内达到稳态血药浓度，稳态血药浓度小于1μg／ml。在临床对照试验中，即使使用最大剂量，最大血药浓度也不超过5μg／ml。
罗格列酮可被完全代谢，无原形药随尿排出，主要代谢途径为N－脱甲基化和羟化，而后代谢物与硫酸和葡萄糖醛酸结合，循环中所有代谢产物的活性均弱于原形化合物，故对胰岛素敏感性的作用甚微，体外研究表明，其主要经CYP 2C8代谢，较少部分经CYP 2C9代谢，口服或静脉给予［14 C］标记的马来酸罗格列酮后，约64%随尿排出，约23%随粪便排出，血浆半衰期为103～158小时。盐酸二甲双胍正常人单剂静脉给药，以原形随尿排出，不经肝脏代谢（人体内未发现代谢产物），也不经胆汁分泌，肾脏清除率约比肌酐清除率高3倍，表明肾小管分泌是其消除的主要途径，口服给药后24小时内，被吸收的药物中约90%经肾脏消除，血浆消除半衰期约为6.2小时，血液中的消除半衰期约为17.6小时，提示红细胞可能是二甲双胍分布的房室之一。
肾功能减退患者，二甲双胍的血浆和血液半衰期均延长，肾脏清除率降低，与肌酐清除率的降低成比例。肝损害与健康受试者相比，伴有中、重度肝脏疾患（CP分级B／C级）的2型糖尿病患者服用罗格列酮后，未结合药物的口服清除率降低，导致血中未结合药物的Cmax和AUC0～inf分别增加2倍和3倍，且消除半衰期亦延长2小时，尚无肝功能不全患者二甲双胍药代动力学研究。
年龄对罗格列酮的药代动力学无明显影响。盐酸二甲双胍在健康老年人与年轻人相比，老年人血浆总清除率降低，半衰期延长，Cmax升高。罗格列酮在女性中的平均口服清除率约比同样体重的男性低6%。罗格列酮和二甲双胍联合用药的研究中，血糖疗效未显示性别差异。
【临床应用】
在饮食控制和运动的基础上，用于目前正使用罗格列酮和二甲双胍联合治疗的患者或单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者2型糖尿病。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·2型糖尿病
·口服给药 本药的剂量选择应依据患者目前二甲双胍和（或）罗格列酮的使用剂量，推荐起始剂量为一次500mg／2mg（盐酸二甲双胍／马来酸罗格列酮），一日2次。①二甲双胍单药治疗控制不佳的患者：推荐起始剂量为罗格列酮4mg（一日总剂量）加现用的二甲双胍剂量。②罗格列酮单药治疗控制不佳的患者：推荐起始剂量为二甲双胍1000mg（一日总剂量）加现用的罗格列酮剂量。③若需加强血糖控制，每日剂量可按需增加500mg盐酸二甲双胍和（或）4mg马来酸罗格列酮，但最大日剂量为2000mg／8mg（盐酸二甲双胍／马来酸罗格列酮）。④盐酸二甲双胍剂量在一日1000～2000mg之间的患者，起始剂量应个体化。
·老年人剂量
老年患者用药应调整剂量。高龄患者应从小剂量开始，逐渐加量。不宜将本药中的二甲双胍递增到最大剂量2000mg。
【不良反应】
1.代谢／内分泌系统
马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍一日2.5g联合治疗中有高血糖、低血糖的报道。
2.呼吸系统
马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍一日2.5g联合治疗中有上呼吸道感染、鼻窦炎的报道。
3.肌肉骨骼系统
①马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍一日2.5g联合治疗中有背痛、关节痛的报道。②使用本药较单用二甲双胍或格列本脲更常发生骨折。服用本药的女性患者骨折大多发生在上臂、手和足。
4.神经系统
马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍一日2.5g联合治疗中有头痛的报道。
5.胃肠道
马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍一日2.5g联合治疗中有腹泻的报道。
6.血液
马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍一日2.5g联合治疗中有贫血的报道。
7.皮肤
罕见皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿、Stevens－Johnson综合征的报道。
8.眼
有新发生或加重糖尿病性黄斑水肿伴视力下降的报道。
9.过敏反应
罕见过敏反应的报道。
10.其他
马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍一日2.5g联合治疗中有创伤、疲乏、病毒感染、水肿的报道。
【注意事项】
1.特别警示
①用药期间罕见严重的代谢并发症乳酸性酸中毒，是由于本药中的二甲双胍在体内蓄积所致（CFDA药品说明书－二甲双胍马来酸罗格列酮片）。②肝病或较严重的肝功能障碍者、肾功能不全（包括内源性肾病和肾脏灌流不足）者、同时有多种内外科疾病或同时使用多种药物治疗者、需药物治疗的充血性心力衰竭者（尤其是有低灌流和低氧血症的不稳定型心绞痛或急性充血性心力衰竭者、急性心肌梗死患者）、代谢性酸中毒而无酮症酸中毒（酮尿和酮血症）者发生乳酸性酸中毒的风险更大，此外该风险亦与患者肾功能障碍程度和年龄有关（CFDA药品说明书－二甲双胍马来酸罗格列酮片）。③单独使用罗格列酮或与其他抗糖尿病药合用时，可引起体液潴留，从而可能加重或诱导心力衰竭。用药后应密切监测心力衰竭的体征和症状（CFDA药品说明书－二甲双胍马来酸罗格列酮片）。
2.禁忌证
①对马来酸罗格列酮或盐酸二甲双胍过敏者。②充血性心力衰竭（NYHA分级为Ⅲ或Ⅳ级）患者。③肾脏疾病或肾功能不全（如血清肌酸酐水平男性≥1.5mg／dl、女性≥1.4mg／dl或肌酐清除率异常）者。④急性或慢性代谢性酸中毒（包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒）患者。
3.慎用
①水肿患者。②心力衰竭患者。③氨基转移酶轻度升高者。④黄斑水肿或糖尿病视网膜病变患者（国外资料）。⑤老年患者。
4.用药警示
①根据罗格列酮的作用机制，必须有内源性胰岛素时，罗格列酮方可发挥作用，故本药不用于1型糖尿病的治疗。②本药可能引起某些绝经期前停止排卵的妇女重新排卵，使发生妊娠的风险性升高，故绝经期前的妇女应采取适当的避孕措施。如发生意料外的月经功能失调，使用本药应权衡利弊。③2型糖尿病治疗的基本措施应包括饮食控制、限制热量、减轻体重和运动，这些措施有助于改善胰岛素敏感性，对2型糖尿病的初次治疗和维持治疗的疗效均有重要作用。在2型糖尿病初始治疗或口服抗糖尿病药物增加剂量前，应查明血糖控制不佳的继发原因（如感染等），并给予适当治疗。④罗格列酮在开始用药后1～2周起效，达到最佳的血糖改善效果则可能需2～3个月。应给予充足的时间评价疗效，使用空腹血浆血糖（FPG）作为判断疗效的指标。当罗格列酮剂量增加后，建议观察疗效8～12周，如疗效不佳，建议递增用药剂量。当二甲双胍剂量增加后，经过1～2周观察，如控制疗效不佳，可考虑增加剂量。⑤在使用罗格列酮治疗期间，如开始或停用CYP 2C8抑制药及诱导药，应根据临床反应调整糖尿病的治疗方案。⑥单用二甲双胍治疗时，一般不发生低血糖，但若热量摄入不足、高强度运动未补足热量等，亦可有低血糖发生。老年人、体质虚弱或营养不良者及肾上腺或垂体功能不全者、酒精中毒者较易发生低血糖。⑦盐酸二甲双胍对照试验中，先前血清维生素B12正常的患者经过治疗后，约7%的患者血清维生素B12降低到正常水平以下，但无临床症状，可能与二甲双胍通过维生素B12－内源因子复合物干扰维生素B12的吸收有关，如怀疑此疾病，应当排除维生素B12缺乏症的可能性，停药或补充维生素B12后可迅速恢复。⑧接受放射学检查需用血管内碘化造影剂［如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影和造影剂加强的计算机断层扫描（CT）］时，可引起肾功能的急性改变，与二甲双胍治疗发生乳酸性酸中毒有关，准备做此类检查的患者在检查前或检查过程中、术后48小时应暂停用盐酸二甲双胍，在重新检查肾功能结果正常时，再恢复用药。⑨先前使用本药控制良好的2型糖尿病患者出现实验室检查异常或临床疾病（特别是诊断不明的疾病），应立即检查是否有酮症酸中毒或乳酸性酸中毒，如发生任何一种形式的酸中毒，都必须立即停用盐酸二甲双胍，并采取适当的措施。当空腹静脉血乳酸水平高于正常上限，但低于5mmol／L时，并不能说明可发生乳酸性酸中毒，亦可能为糖尿病或肥胖控制不佳、剧烈的体力活动或标本处理的技术问题。
5.不良反应的处理方法
①如出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲乏、畏食或尿色加重等症状，应检查肝脏氨基转移酶。如出现黄疸，应停药。②出现低氧血症、脱水和脓毒症的相关症状时，应立即停药。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①本药开始治疗前，应常规监测肾功能（尤其是老年患者），用药后至少每年检查1次，以评估和确定肾功能是否正常，预防与二甲双胍治疗相关的乳酸性酸中毒。对可能发生肾功能障碍者监测频度应增加，如出现肾脏损害应停药。②治疗前应检查血常规（如血红蛋白、血细胞比容和红细胞）。③定期监测空腹血糖和糖化血红蛋白。④糖尿病患者应定期进行常规眼科检查。⑤建议定期监测和复查肝功能，如复查ALT水平仍超过正常上限3倍，应停药。⑥出现体重增加的患者应进行体液潴留及血容量相关检查。⑦之前使用本药控制良好的2型糖尿病患者出现实验室检查异常或临床疾病，应检查血清电解质、酮体、血糖，必要时检查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍水平。
7.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚不明确，故不宜使用。
（2）老人：二甲双胍大部分经肾脏排泄，随着年龄老化肾功能逐渐减退，故老年患者慎用。
（3）妊娠期妇女：①尚无妊娠期妇女使用本药及其成分的对照研究，妊娠期妇女不宜使用。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。
（4）哺乳期妇女：尚不清楚罗格列酮和（或）二甲双胍是否随乳汁排泄，故哺乳期妇女不宜使用。
（5）特殊疾病状态：①肝功能损伤者：某些乳酸性酸中毒症与肝功能损伤有关，故活动性肝病或丙氨酸氨基转移酶（ALT）超过正常上限2.5倍者不宜使用本药，氨基转移酶轻度升高者慎用。②黄斑水肿或糖尿病视网膜病变患者：有使用罗格列酮后新发生或加重糖尿病性黄斑水肿伴视力下降的报道，故此类患者应慎用。③使用本药后发生应激状况（感染、发热、创伤、手术等）的患者：此类患者可能出现暂时性血糖控制不佳，必要时停用盐酸二甲双胍，暂用胰岛素治疗。在急性应激状态过后，可重新使用。
【制剂与规格】
二甲双胍马来酸罗格列酮片 每片含盐酸二甲双胍500mg、马来酸罗格列酮2mg（以罗格列酮计）。
贮法：于30℃以下密封保存。