吡格列酮二甲双胍（Pioglitazone and Metformin）
【商品名】
吡格列酮二甲双胍。
【药理】
1.药效学
吡格列酮为噻唑烷二酮类药，依赖于已存在的胰岛素发挥其作用机制。其可通过降低肝脏和外周的胰岛素抵抗，增加胰岛素依赖的葡萄糖的利用，减少肝脏葡萄糖的输出量。此外，吡格列酮为过氧化物酶增殖体受体γ（PPARγ）激动药，可激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素作用组织中的PPARγ，从而调节参与葡萄糖和脂质代谢调控的胰岛素应答基因的转录。
盐酸二甲双胍为双胍类药，可减少肝脏葡萄糖的生成量及肠道对葡萄糖的吸收，并通过增加外周葡萄糖的摄取和利用提高胰岛素的敏感性，改善2型糖尿病患者的葡萄糖耐量，降低基础和餐后血糖。二甲双胍不会使2型糖尿病患者或健康受试者产生低血糖（除非在特定情况下），且不会导致高胰岛素血症。接受二甲双胍治疗时，胰岛素的分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。
2.药动学
在禁食条件下，健康受试者单次口服本药普通片15mg／500mg或15mg／850mg与联用吡格列酮片15mg、盐酸二甲双胍片500mg或850mg相比，吡格列酮、二甲双胍的AUC及Cmax具有生物等效性。
在进食条件下，健康受试者单次口服本药缓释片15mg／1000mg或30mg／1000mg与联用吡格列酮片15mg或30mg、盐酸二甲双胍缓释片1000mg相比，吡格列酮、二甲双胍的AUC及Cmax具有生物等效性。
【临床应用】
用作饮食控制和运动疗法的辅助药物，以改善可使用吡格列酮和二甲双胍的2型糖尿病患者的血糖控制（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·2型糖尿病
·口服给药 ①普通片：a.推荐初始剂量为一次15mg／500mg（吡格列酮／盐酸二甲双胍），一日2次或一次15mg／850mg，一日1次；单用吡格列酮血糖控制不充分者，推荐本药初始剂量为一次15mg／500mg，一日2次或一次15mg／850mg，一日1次；单用二甲双胍血糖控制不充分者，推荐本药初始剂量为一次15mg／500mg，一日2次或一次15mg／850mg，一日1～2次（根据单用二甲双胍的剂量确定）；由联用吡格列酮、二甲双胍改用本药时，对应成分的剂量应尽可能一致。充分评估疗效及耐受性后可根据需要逐渐调整剂量。最大日剂量为45mg／2550mg。b.与促胰岛素分泌药（如磺酰脲类药）或胰岛素联用：如联用时发生低血糖，应降低促胰岛素分泌药的剂量；胰岛素的剂量应降低10%－25%，并根据血糖反应对胰岛素进行进一步的个体化调整。c.与强效细胞色素P450（CYP）2C8抑制药（如吉非贝齐）联用：联用时本药的推荐最大剂量为15mg／850mg。②缓释片：a.推荐初始剂量为一次15mg／1000mg，一日1次或一次30mg／1000mg，一日1次；单用吡格列酮或二甲双胍血糖控制不充分者，推荐初始剂量为一次15mg／1000mg，一日2次或一次30mg／1000mg，一日1次；由联用吡格列酮、二甲双胍改用本药时，对应成分的剂量应尽可能一致。充分评估疗效及耐受性后可根据需要逐渐调整剂量。最大日剂量为45mg／2000mg。b.与促胰岛素分泌药（如磺酰脲类药）或胰岛素联用：如联用时发生低血糖，应降低促胰岛素分泌药的剂量；胰岛素的剂量应降低10%～25%，并根据血糖反应对胰岛素进行进一步的个体化调整。c.与强效CYP 2C8抑制药（如吉非贝齐）联用：联用时本药的推荐最大剂量为15mg／1000mg。
·老年人剂量
老年人剂量选择应谨慎，且不得调整至本药的最大剂量。
·其他疾病时剂量
NYHA分级为Ⅰ级或Ⅱ级的充血性心力衰竭患者：①普通片：推荐初始剂量为一次15mg／500mg或15mg／850mg，一日1次。充分评估疗效及耐受性后可根据需要逐渐调整剂量。②缓释片：推荐初始剂量为一次15mg／1000mg或30mg／1000mg，一日1次。充分评估疗效及耐受性后可根据需要逐渐调整剂量。
【不良反应】
1.心血管系统
充血性心力衰竭。
2.代谢／内分泌系统
体重增加。
3.呼吸系统
上呼吸道感染。
4.神经系统
头痛、头晕。
5.其他
水肿（包括全身性水肿、外周水肿、凹陷性水肿、体液潴留）。
6.其余
参见“吡格列酮”“盐酸二甲双胍”的“不良反应”项。
【注意事项】
1.特别警示
①包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类药可引起或加重充血性心力衰竭，开始使用本药或增加剂量时应密切监测心力衰竭的症状和体征［包括体重增长过多或过快、呼吸困难和（或）水肿］。如出现心力衰竭的症状和体征，应按心力衰竭现行处理标准进行管理，并考虑停药或降低剂量（FDA药品说明书－吡格列酮盐酸二甲双胍缓释片）。②不推荐有症状的心力衰竭患者使用本药，纽约心脏病学会心功能分级（NYHA分级）为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者禁用本药（FDA药品说明书－吡格列酮盐酸二甲双胍缓释片）。③二甲双胍蓄积可引起罕见但严重的代谢性并发症“乳酸性酸中毒”，其初始症状不明显，仅伴有非特异性症状（如不适、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡、非特异性的腹部不适、pH降低、阴离子间隙增加、血乳酸升高）。败血症、脱水、摄入大量酒精、肝功能损害、肾功能损害及急性充血性心力衰竭患者发生乳酸性酸中毒的风险较大。如疑似出现乳酸性酸中毒，应停药并立即治疗（FDA药品说明书－吡格列酮盐酸二甲双胍缓释片）。
2.禁忌证
①对吡格列酮、二甲双胍过敏者。②NYHA分级为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者。③肾功能损害（如血清肌酸酐水平男性≥1.5mg／dl、女性≥1.4mg／dl或肌酐清除率异常）者。④代谢性酸中毒（包括糖尿病酮症酸中毒）患者。（以上均选自国外资料）
3.慎用
①有充血性心力衰竭风险的患者。②肝病或肝功能异常者。③水肿患者。④老人。（以上均选自国外资料）
4.用药警示
①接受本药治疗的患者（特别是女性患者）应考虑有骨折的风险。②需限制食物和液体摄入的外科手术前应停用本药，直至可重新摄入食物且肾功能评估结果正常。③血管内注射碘化造影剂进行放射检查（如静脉泌尿系统造影、静脉胆道造影、血管造影和静脉注射造影剂的CT检查）可导致肾功能急性改变，进而可能使同时接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸性酸中毒，故计划做此类检查的患者，检查前至检查后48小时应暂时停用本药，直至肾功能恢复至正常水平后再使用本药。④吡格列酮仅在胰岛素存在的条件下才能发挥降血糖作用，故本药不应用于治疗1型糖尿病。⑤吡格列酮可能引起某些绝经期前停止排卵的妇女重新排卵，增加妊娠的风险，故绝经期前的妇女用药应采取适当的避孕措施。⑥二甲双胍引起的乳酸性酸中毒的风险与肾功能损害程度及年龄有关。⑦二甲双胍治疗初期常出现胃肠道症状，但患者以某剂量治疗稳定后发生胃肠道症状的可能性极小，如发生，可能与乳酸性酸中毒或其他严重疾病有关。⑧使用二甲双胍的患者，当其空腹静脉血乳酸水平高于正常值上限但低于5mmol／L时，并不能说明即将发生乳酸性酸中毒，亦可能为糖尿病控制不佳、肥胖、高强度体力活动或样品处理的技术问题所致。
5.不良反应的处理方法
①如出现血液学参数异常，应给予适当的研究和处理。②如出现心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死或其他以低氧血症为特征的情况，应立即停用本药（因以上情况可能与乳酸性酸中毒有关，且可能导致肾前性氮质血症）。③如出现预示肝功能损害的症状（包括疲乏、食欲缺乏、右上腹不适、尿黄和黄疸）时，应立即进行肝功能试验，如肝功能试验结果异常［丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞正常值上限3倍］，应停用本药并查找原因。如无其他原因导致肝功能检测异常，则不可恢复用药。④如出现低氧血症、脱水或败血症症状，应立即停用二甲双胍。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药前应监测肝功能（如血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素）。不推荐非肝病患者用药期间定期监测肝功能。②用药前应监测肾功能，随后至少1年监测1次。预期会发展为肾功能不全的患者（如老年人）应增加监测频率。如发现肾功能损害，应停药。③开始使用本药或增加剂量后应密切监测与体液潴留相关的不良反应（如体重增加、水肿）及心力衰竭（包括充血性心力衰竭）的症状和体征。④二甲双胍可降低血清维生素B12浓度，故推荐使用本药的患者每年监测1次血常规。维生素B12、钙摄入或吸收不足的患者，应每2～3年监测1次血清维生素B12水平。⑤使用二甲双胍的的患者宜监测血清电解质、血糖、二甲双胍血药浓度、血酸碱度、酮体、乳酸水平。
7.特殊人群
（1）儿童：儿童使用本药的安全性和有效性尚不明确，不推荐儿童使用本药。
（2）老人：老人用药可增加发生低血糖的风险，且老人可能伴有肾功能损害，应慎用本药，并定期监测肾功能。
（3）妊娠期妇女：①尚无妊娠期妇女用药充分、良好的对照研究资料，妊娠期妇女用药应权衡利弊。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。
（4）哺乳期妇女：吡格列酮、二甲双胍可随大鼠乳汁排泄，故哺乳期妇女应停药或停止哺乳。
（5）特殊疾病状态：①活动性膀胱癌患者：此类患者不应使用本药。②有膀胱癌病史者：此类患者用药应权衡利弊。③衰弱、营养不良、肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒患者：以上患者用药更易发生低血糖。
【制剂与规格】
盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍片 ①吡格列酮／盐酸二甲双胍（15mg／500mg）。②吡格列酮／盐酸二甲双胍（15mg／850mg）。
贮法：密闭，25℃（15～30℃）干燥处保存。
吡格列酮盐酸二甲双胍缓释片 ①吡格列酮／盐酸二甲双胍（15mg／1000mg）。②吡格列酮／盐酸二甲双胍（30mg／1000mg）。
贮法：密闭，25℃（15～30℃）干燥处保存。