罗格列酮（Rosiglitazone）
【商品名】
罗格列酮、爱能、罗西格列酮、圣奥。
【药理】
1.药效学
本药属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本药为过氧化物酶增殖体受体γ（PPAR－γ）的高选择性、强效激动药。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织，如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本药可激活PPAR－γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR－γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在临床研究中，空腹血糖和HbA1c的检测结果表明，本药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本药对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。
本药的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型［由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和（或）糖耐量下降］中得到显示，可有效地降低动物的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓其糖尿病发展。动物研究提示，本药的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT－4的基因表达增加。本药不会使2型糖尿病和（或）糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
2.药动学
在治疗剂量范围内，本药的血浆峰浓度与AUC随剂量增加而成比例增加。口服本药后，绝对生物利用度为99%，达峰时间为1小时，平均分布容积约17.6L，约99.8%本药与血浆蛋白（主要为白蛋白）结合。本药可被完全代谢，主要通过N－去甲基和羟化作用以及与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合而代谢，无原形药随尿液排出。资料表明，所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素敏感性的作用较低。口服或静脉给予用14C标记的本药后，约64%随尿液排出，约23%从粪便排出。在治疗剂量范围内，消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。
本药的药动学不受年龄、种族的影响。在相同体重下，女性患者口服的平均清除率较男性患者低约6%。单服本药，女性患者的疗效较男性患者显著。肝损害患者与健康受试者相比，伴有中至重度肝脏疾病的2型糖尿病患者服药后，未结合药物的口服清除率明显降低，从而导致血中未结合药物的峰浓度和AUC分别增加了2倍和3倍，且消除半衰期延长2小时。而轻至重度肾功能损害者与肾功能正常者相比，无显著临床差异。
【临床应用】
用于2型糖尿病患者。本药可单独使用，并辅以饮食控制和运动疗法，可控制患者的血糖。如使用本药或单一其他抗糖尿病药物，并辅以饮食控制和运动疗法，但血糖控制不佳者，本药可与二甲双胍或磺酰脲类药联用。对服用推荐最大剂量的二甲双胍或磺酰脲类药，但血糖控制不佳者，如本药不能替代原抗糖尿病药，则需在原基础上再联用本药。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·2型糖尿病
·口服给药 糖尿病的治疗应个体化，应从最低推荐剂量开始，进一步增加剂量应根据与体液潴留相关不良事件的详细监测结果而定。本药推荐最大日剂量为8mg，可单次或分2次服用，临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍（或磺酰脲类药）联用均安全有效。当本药与其他一些特定药物联用时，可能需要调整本药的剂量。①单药治疗：通常起始用量为一次4mg，一日1次。经8～12周治疗后，如空腹血糖控制不理想，可加量至一日8mg或与二甲双胍联用。临床试验表明，一次4mg，一日2次可更明显降低患者的空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。②联合用药：若在现有的治疗中加用本药，则应维持原磺酰脲类药或二甲双胍的用量并加用本药。a.与磺酰脲类药物联用：本药起始用量为一次4mg，一日1次。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。b.与二甲双胍联用：本药起始用量为一次4mg，一日1次。在联合用药期间，发生低血糖时不需调整二甲双胍的剂量。
·肾功能不全时剂量
肾功能不全的患者单用本药无须调整剂量。由于肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本药不可与二甲双胍合用。
·老年人剂量
老年患者用药无须调整剂量。
·透析时剂量
血液透析患者用药无须调整剂量。
【不良反应】
1.心血管系统
①有频发性室性期前收缩的个案报道。②罕见本药单用或与其他抗糖尿病药物联合应用出现充血性心力衰竭及肺水肿的报道。③临床研究中，充血性心力衰竭的初发或加重的发生率分别为胰岛素单用组1%，胰岛素与本药4mg合用组2%，与本药8mg合用组为3%。④与磺酰脲类合用时，充血性心力衰竭和肺水肿的发生率低于单用磺酰脲类；与二甲双胍、磺酰脲类（三药联用）合用时，充血性心力衰竭和肺水肿的发生率高于后两药联用。本药（4mg或8mg）与磺酰脲类药物或胰岛素联用时心力衰竭发生率增高。由于心力衰竭事件罕见故难于确定剂量相关性；但本药8mg（日总剂量）时的心力衰竭发生率高于4mg（日总剂量）。
2.代谢／内分泌系统
①可见高血糖（3.9%）、低血糖（0.6%）。②与二甲双胍或磺酰脲类合用时，低血糖的发生率高于两药分别单用；三药联用时低血糖的发生率明显高于后两药联用。与胰岛素合用时低血糖的发生率明显高于胰岛素单用。③单用和与其他降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件（如过度水肿及充血性心力衰竭）。④有血脂改变的报道。
3.呼吸系统
可见上呼吸道感染（9.9%）、鼻窦炎（3.2%）。
4.肌肉骨骼系统
①可见背痛（4.0%）。②单用较二甲双胍或格列本脲单用骨折常见。使用本药的女性患者骨折大多数发生在上臂、手和足。
5.神经系统
可见头痛（5.9%）。
6.肝脏
有肝酶升高超过正常上限3倍或以上、肝炎的报道。
7.胃肠道
①可见腹泻（2.3%）。②本药单用较安慰剂，与磺酰脲类药物合用较单用磺酰脲类以及与胰岛素合用较单用胰岛素食欲增加不常见。③与二甲双胍合用较单用二甲双胍，以及与二甲双胍、磺酰脲类合用（三药联用）较二甲双胍和磺酰脲类合用便秘发生率高；单用较安慰剂、与磺酰脲类合用较单用磺酰脲类以及与胰岛素合用较单用胰岛素便秘发生率低。便秘严重程度通常为轻至中度。
8.血液
可见贫血（1.9%）。此外，亦可见白细胞计数轻度下降。在与二甲双胍合用的临床研究中，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用本药或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组患者基线血红蛋白／血球压积水平较低有关。
9.皮肤
罕见皮疹、瘙痒、荨麻疹、Stevens－Johnson综合征。
10.眼
有糖尿病性黄斑水肿或糖尿病性黄斑水肿加重伴视力下降的报道。
11.过敏反应
罕见过敏反应、血管神经性水肿。
12.其他
①可见外伤（7.6%）、水肿（4.8%）、疲劳（3.6%）。②在26周固定剂量的双盲临床研究中，合用组水肿的发生率高于胰岛素单用组，分别为14.7%和5.4%。
【注意事项】
1.特别警示
①包括本药在内的噻唑烷二酮类药可引起或加重充血性心力衰竭，故不推荐有症状的心力衰竭患者使用本药，纽约心脏病学会心功能分级（NYHA分级）为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者禁用本药（CFDA药品说明书－马来酸罗格列酮片）。②临床试验表明，使用本药后发生心肌缺血事件（如心绞痛或心肌梗死）的风险升高，但关于心肌缺血风险的现有数据尚无明确结论（CFDA药品说明书－马来酸罗格列酮片）。
2.禁忌证
①对本药有过敏史者。②NYHA分级为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者。
3.慎用
①NYHA分级为Ⅰ级或Ⅱ级的心力衰竭患者（发生心血管事件的风险增加）。②水肿患者。③肝酶轻度升高的患者。④贫血患者（国外资料）。⑤黄斑水肿或糖尿病视网膜病变患者（国外资料）。⑥绝经前期或无排卵的妇女（国外资料）。
4.用药警示
①由于本药可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵的妇女恢复排卵，此类患者应慎用，建议其服用本药时采取避孕措施。②饮食控制、减轻体重和增加运动不仅是2型糖尿病的基本治疗方法，还有助于提高胰岛素的敏感性、保持本药的疗效。③开始用药前，应先治疗影响血糖控制的疾病（如感染等）。④应考虑患者（特别是女性患者）接受本药治疗的骨折风险，并注意常规评估和维护患者的骨健康。⑤与其他噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其他抗糖尿病药合用可引起体液潴留，有加重或导致充血性心力衰竭的风险。开始使用本药和剂量增加时，应严密监测患者心力衰竭的症状和体征（包括体重迅速或过度增加、呼吸困难、水肿）。
5.不良反应的处理方法
①如出现心力衰竭的症状和体征，应按心力衰竭给予控制，此外，应酌情减量或停用本药。②出现急性冠状动脉事件期间应考虑停用本药。③用药后若出现ALT高于正常上限的3倍，应停药。④如出现视力障碍，应立即诊治。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药前，建议检查肝功能；用药后，应定期监测肝功能、血糖、HbA1c。②应进行常规的眼科检查。
7.特殊人群
（1）儿童：不推荐儿童使用。
（2）老人：尚未观察到老年患者（≥65岁）与年轻患者（＜65岁）用药安全性和有效性的差异。
（3）妊娠期妇女：①本药可通过胎盘屏障，且可在胎儿组织中检测出，妊娠期妇女不应使用。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。
（4）哺乳期妇女：本药是否随乳汁排泄尚不明确，哺乳期妇女不宜使用。
（5）特殊疾病状态：①正在使用硝酸酯类药物或胰岛素的患者：此类患者不推荐加用本药。②1型糖尿病患者：本药仅在胰岛素存在的条件下才能发挥作用，此类患者不宜使用本药。③曾使用曲格列酮导致黄疸的患者：尚无临床试验评价服用曲格列酮出现肝脏异常、肝损伤或黄疸的患者再服用本药的安全性，故不推荐此类患者使用本药。④有活动性肝脏疾病的临床表现或血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）高于正常值上限2.5倍的患者：此类患者不应使用本药。⑤贫血患者：本药可能降低血红蛋白和血细胞比容，此类患者应慎用。⑥黄斑水肿或糖尿病视网膜病变患者：有用药后引起或加重糖尿病性黄斑水肿伴视力下降的报道，此类患者应慎用。⑦出现急性冠状动脉事件的患者：因可能发生心力衰竭，不推荐此类患者使用本药。
【制剂与规格】
马来酸罗格列酮片 ①2mg（以罗格列酮计）。②4mg（以罗格列酮计）。③8mg（以罗格列酮计）。
贮法：于30℃以下干燥处密封保存。