罗格列酮／格列美脲（Rosiglitazone and Glimepiride）
【商品名】
罗格列酮／格列美脲。
【药理】
1.药效学
马来酸罗格列酮为一种噻唑烷二酮类药，可通过提高胰岛素的敏感性而改善血糖控制。罗格列酮对过氧化物酶增殖体受体γ（PPARγ）具高度选择性和强效激动性，能通过激活PPARγ核受体对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPARγ反应基因亦参与脂肪酸代谢的调节。
格列美脲为一种磺酰脲类药，能与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合，关闭ATP敏感性钾通道，从而刺激胰岛素的释放。
2.药动学
空腹状态下，单剂口服本药4mg／4mg（马来酸罗格列酮／格列美脲），罗格列酮、格列美脲的AUC0～inf的几何平均值分别为1259（ng·h）／ml、1052（ng·h）／ml，AUC0～t的几何平均值分别为1231（ng·h）／ml、944（ng·h）／ml，Cmax的几何平均值分别为257ng／ml、151ng／ml，达峰时间（tmax）中值分别为1小时、3.02小时，半衰期（t1／2）的算术平均值分别为3.53小时、7.63小时。空腹状态下，单次联用罗格列酮片4mg、格列美脲片4mg，罗格列酮、格列美脲的AUC0～inf的几何平均值分别为1253（ng
·h）／ml、1101（ng·h）／ml，AUC0～t的几何平均值分别为1224（ng·h）／ml、1038（ng·h）／ml，Cmax的几何平均值分别为251ng／ml、173ng／ml，tmax中值分别为0.98小时、2.53小时，t1／2的算术平均值分别为3.54小时、5.08小时。由此可见，空腹状态下单剂口服本药4mg／4mg（马来酸罗格列酮／格列美脲）与单次联用罗格列酮片4mg、格列美脲片4mg相比，罗格列酮的AUC、Cmax及格列美脲的AUC具有生物等效性，但格列美脲的Cmax降低13%。
随食物单次口服本药与随食物单次联用罗格列酮片、格列美脲片相比，罗格列酮、格列美脲的吸收速率及程度相当。口服本药4mg／1mg、4mg／2mg、4mg／4mg后，格列美脲的AUC及Cmax与剂量呈比例增加。
其余参见“罗格列酮”“格列美脲”的“药效学”项。
【临床应用】
用作饮食控制和运动疗法的辅助药物，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。（FDA批准适应证）
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·2型糖尿病
·口服给药 ①初始剂量：a.一次4mg／1mg（马来酸罗格列酮／格列美脲），一日1次。b.由磺酰脲类药或罗格列酮改用本药：可考虑一次4mg／2mg，一日1次。c.由联用罗格列酮、格列美脲改用本药：本药初始剂量即为联用时两成分的剂量。②剂量调整（应根据患者的血糖反应进行个体化调整，增加罗格列酮的剂量时应密切监测与体液潴留相关的不良反应）：a.由罗格列酮改用本药：如改用1～2周后血糖控制不充分，推荐调整格列美脲的剂量，格列美脲单次增量不得超过2mg。如格列美脲增量1～2周后血糖控制仍不充分，推荐调整本药剂量。b.由磺酰脲类药改用本药：改用2周后血糖可能才开始下降，且罗格列酮需2～3个月方可发挥最大疗效，故如改用8～12周后血糖控制不充分，推荐调整罗格列酮剂量。如罗格列酮增量2～3个月后血糖控制仍不充分，推荐调整本药剂量。c.本药推荐最大日剂量为8mg／4mg。
·肾功能不全时剂量
肾功能不全者应谨慎选择初始剂量、增量幅度及维持剂量，以避免发生低血糖症。
·肝功能不全时剂量
参见“肾功能不全时剂量”项。
·老年人剂量
参见“肾功能不全时剂量”项。
·其他疾病时剂量
肾上腺功能不全、虚弱或营养不良患者，参见“肾功能不全时剂量”项。
【不良反应】
1.心血管系统
高血压、充血性心力衰竭。
2.代谢／内分泌系统
低血糖症、体重增加（呈剂量相关）。
3.呼吸系统
鼻咽炎。
4.神经系统
头痛。
5.其他
水肿。
6.其余
参见“罗格列酮”“格列美脲”的“不良反应”项。
【注意事项】
1.交叉过敏
对磺胺类衍生物过敏者也可能对本药过敏。
2.特别警示
①包括罗格列酮在内的噻唑烷二酮类药可引起或加重充血性心力衰竭，开始使用本药或增加剂量时应密切监测心力衰竭的症状和体征［包括体重增长过多或过快、呼吸困难和（或）水肿］。如出现心力衰竭的症状和体征，应按心力衰竭现行处理标准进行管理，并考虑减量或停药（FDA药品说明书－马来酸罗格列酮／格列美脲片）。②不推荐有症状的心力衰竭患者使用本药，纽约心脏病学会心功能分级（NYHA分级）为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者禁用本药（FDA药品说明书－马来酸罗格列酮／格列美脲片）。
3.用药警示
①罗格列酮可能引起某些绝经期前停止排卵的妇女重新排卵，增加妊娠的风险，故绝经期前的妇女应采取适当的避孕措施。如发生意料外的月经功能失调，继续用药应权衡利弊。②罗格列酮可增加骨折的发生率（尤其是女性患者），接受罗格列酮治疗的患者应考虑骨折的发生风险，且用药期间应注意评估并维持骨健康。③因可能发生药物作用相加，由半衰期较长的磺酰脲类药（如氯磺丙脲）改用本药后的1～2周内应密切监测是否发生低血糖症。
4.禁忌证
①对本药任一成分或磺胺类衍生物有过敏史者（对磺胺类衍生物过敏者也可能对本药过敏）。②NYHA分级为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者（以上均选自国外资料）。
5.慎用
①水肿患者。②有心力衰竭风险的患者。③肝酶轻度升高［丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5倍正常值上限（ULN）］的患者。④葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者。（以上均选自国外资料）
6.不良反应的处理方法
①如增加剂量或维持剂量期间发生低血糖症，可考虑降低本药中格列美脲的剂量。②如出现心力衰竭的症状和体征，应按心力衰竭现行处理标准进行管理，并考虑降低本药中罗格列酮的剂量或停药。③如出现急性冠状动脉事件，应考虑停药。④如出现体重增长过多或过快，应评估患者是否存在体液潴留及与体容相关的不良反应（如过度水肿、充血性心力衰竭）。⑤如出现提示肝功能不全的症状［包括不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲乏、厌食和（或）尿色加深］，应监测肝酶，并根据实验结果确定是否继续用药；如出现黄疸，应停药；若ALT水平始终保持在3倍ULN以上，应停药。⑥如怀疑出现超敏反应，应立即停药，评估是否存在其他潜在原因，并使用替代疗法治疗糖尿病。
7.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药前及用药期间应定期监测肝酶［用药前或用药期间肝酶轻度升高（ALT≤2.5倍ULN）的患者应确定肝酶升高的原因并进行更频繁的肝酶监测；ALT升高至3倍ULN以上的患者应尽快复查］。②应定期监测空腹血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）水平。③应定期进行眼科检查。
8.高警讯药物
美国安全用药规范研究院（ISMP）将本药定为高警讯药物，使用不当将给患者带来严重危害。
9.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚不明确，不推荐儿童使用本药。
（2）老人：老人用药较易发生低血糖症。
（3）妊娠期妇女：①有罗格列酮穿透人类胎盘屏障且胎儿组织中检测到罗格列酮的报道，但尚无妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究资料，妊娠期妇女不应使用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。
（4）哺乳期妇女：尚不明确罗格列酮和格列美脲是否随人类乳汁排泄，哺乳期妇女不应使用本药。
（5）特殊疾病状态：①1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒患者：罗格列酮仅在内源性胰岛素存在的条件下才能发挥作用，此类患者不应使用本药。②活动性肝病或ALT大于2.5倍ULN的患者：此类患者不应使用本药。③出现急性冠状动脉事件的患者：因可能发生心力衰竭，故不推荐此类患者使用本药。④有症状的心力衰竭患者：不推荐此类患者使用本药。⑤G6PD缺乏症患者：此类患者应慎用本药，并考虑使用非磺酰脲类药进行替代治疗。⑥处于应激状态（如发热、创伤、感染、手术）的患者：此类患者可能出现暂时性血糖失控，有必要停用本药改用胰岛素治疗，待应激状态缓解后再恢复使用本药。⑦肝、肾、肾上腺或垂体功能不全、虚弱、营养不良患者：上述患者更易发生低血糖。
【制剂与规格】
马来酸罗格列酮／格列美脲片 ①4mg／1mg（马来酸罗格列酮／格列美脲）。②4mg／2mg（马来酸罗格列酮／格列美脲）。③4mg／4mg（马来酸罗格列酮／格列美脲）。④8mg／2mg（马来酸罗格列酮／格列美脲）。⑤8mg／4mg（马来酸罗格列酮／格列美脲）。
贮法：遮光、密闭，25℃（15～30℃）保存。