格列吡嗪盐酸二甲双胍（Glipizide and Metformin Hydrochloride）
【商品名】
格列吡嗪盐酸二甲双胍、开悦。
【药理】
1.药效学
本药为格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方药物，两种药物通过互补的作用机制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。格列吡嗪可通过刺激胰腺分泌胰岛素达到快速降血糖的作用（需依赖胰岛中的β细胞），还可刺激膳食反应性胰岛素的分泌，增强糖尿病患者食物促胰岛素分泌的作用。长期使用格列吡嗪降血糖的作用机制尚不明确，但使用至少6个月后餐后胰岛素的反应仍持续增强，其空腹胰岛素水平未见升高。胰腺外效应在磺脲类口服降糖药物的作用机制中也发挥部分作用。盐酸二甲双胍能够改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性，降低基础血糖和餐后血糖，还可降低肝糖的生成，减少肠道对葡萄糖的吸收，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性。
2.药动学
健康志愿者口服本药5mg格列吡嗪／500mg盐酸二甲双胍与合用500mg盐酸二甲双胍片和5mg格列吡嗪片的生物利用度相同。进食或空腹给予本药及20%葡萄糖溶液，食物对格列吡嗪的Cmax影响较小，浓度－时间曲线下面积（AUC）无影响，Tmax延迟1小时；食物使盐酸二甲双胍的Cmax下降14%，AUC无影响，Tmax延迟1小时。口服格列吡嗪经胃肠道吸收迅速而完全，单次口服格列吡嗪，1～3小时达血药峰浓度；重复给药，血浆中无蓄积；正常志愿者总体口服吸收及分布不受进食影响，但吸收时间延迟40分钟。空腹口服二甲双胍片500mg的绝对生物利用度为50%～60%，进食可降低盐酸二甲双胍吸收程度且吸收时间稍有延迟；单剂量给予盐酸二甲双胍850mg，进食与空腹服药相比血药峰浓度下降40%，AUC下降25%，达峰时间延后35分钟，其临床相关性尚不明确。
健康志愿者口服或注射格列吡
嗪1小时后，血清蛋白结合率均为98%～99%；静脉注射后的表观分布容积为11L，显示格列吡嗪主要分布在细胞外液中；在小鼠试验中，通过放射自显影未检测到雌雄动物脑或脊髓中有格列吡嗪及其代谢物，妊娠鼠的胚胎中也未检出。在另一项研究中，大鼠服用有放射标记的格列吡嗪后，在大鼠胚胎中检测到极少量的放射活性。口服单剂量盐酸二甲双胍850mg，表观分布容积平均值为（654±358）L，几乎不与血浆蛋白结合；二甲双胍逐步进入红细胞，这种分布与时间有关，按照常用临床剂量和给药方案口服二甲双胍，24～48小时内可达到稳态血浆浓度，其浓度值一般小于1μg／ml。在临床对照试验中，二甲双胍在最大给药剂量下，其最大血浆浓度也不超过5μg／ml。
格列吡嗪代谢广泛（主要在肝脏），主要的代谢物为无活性的羟基化物质和极性结合物，主要随尿液排出，在尿液中发现不足10%的原形药物。在健康志愿者中，无论是口服还是静脉给予格列吡嗪，其消除半衰期均为2～4小时，且代谢、清除方式相似，说明其首过代谢不明显。健康志愿者注射单剂量盐酸二甲双胍以原形随尿液排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄；其肾脏清除率为肌酐清除率的3.5倍，说明肾小管分泌为主要清除途径。口服二甲双胍，约90%被吸收的药物在24小时内经肾清除，血浆消除半衰期约为6.2小时，血液中的消除半衰期约为17.6小时，表明二甲双胍亦分布于红细胞质中。
在肾功能损害患者中，格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会减慢；在肾功能低下患者中（根据肌酐清除率），二甲双胍在血浆及血液中的半衰期会延长，肾脏清除率随肌酐清除率的下降成比例降低。肾功能正常的2型糖尿病患者，给予单剂量或多剂量的二甲双胍，药代动力学与正常人群无差异，在常规临床剂量下二甲双胍在两种人群中均无蓄积。在肝功能损害患者中，格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会减慢；尚未在肝功能不全患者中进行二甲双胍的药代动力学研究。
【临床应用】
用于2型糖尿病的初始治疗，可改善采取单独的饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·2型糖尿病
·口服给药 ①对于仅采用饮食及运动疗法不能满意控制高血糖的2型糖尿病患者，本药的推荐起始剂量为一次1片（2.5mg格列吡嗪／250mg盐酸二甲双胍），一日1次。与食物一起服用。②对于空腹血糖（FPG）在280～320mg／dl范围内的患者可考虑起始剂量为2.5mg格列吡嗪／500mg盐酸二甲双胍，一日2次。③对于FPG超过320mg／dl的患者，本药的有效性尚未确立。④为了将血糖控制在适当的水平，剂量增大方式可采取每隔2周每日用量增加1片，直到达到每日最大剂量10mg格列吡嗪／1000mg盐酸二甲双胍或10mg格列吡嗪／2000mg盐酸二甲双胍，并且分次服用。在使用本药进行初始治疗的试验中，尚缺乏一日给药总剂量超过10mg格列吡嗪／2000mg盐酸二甲双胍的临床使用经验。
·老年人剂量
对于老年患者，剂量选择应慎重并根据肾功能监测情况确定。应仔细调整本药使用剂量使其达到能够充分控制血糖的最低剂量。此外，因为年龄增加与肾功能降低有关，在老年患者（尤其是≥80岁）中，应在用药前及用药过程中定期（至少每年1次）对肾功能进行监测，只有在通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能使用本药，且用量一般不得增加至最大剂量。
·其他疾病时剂量
一般情况下，过度疲劳及营养不良患者不得将剂量增至最大给药剂量以避免发生低血糖风险。
【不良反应】
1.心血管系统
可见高血压。
2.代谢／内分泌系统
可见低血糖（如头晕、发抖、出汗、饥饿感）。
3.呼吸系统
可见上呼吸道感染。
4.肌肉骨骼系统
可见肌肉骨骼疼痛。
5.泌尿生殖系统
可见泌尿道感染。
6.神经系统
可见头痛。
7.胃肠道
可见腹泻、腹痛、恶心、呕吐。
【注意事项】
1.特别警示
①用药过程中可能发生乳酸性酸中毒，其可能是由于本药中的二甲双胍在体内蓄积所致（CFDA药品说明书－二甲双胍格列吡嗪片）。②与仅采用饮食或饮食加胰岛素的疗法相比，服用口服降糖药与心血管死亡率增加有关（CFDA药品说明书－二甲双胍格列吡嗪片）。③充血性心力衰竭患者，尤其是不稳定或急性充血性心力衰竭患者有灌注不足和血氧不足的风险，这便增加了发生乳酸性酸中毒的可能性。此外，发生乳酸性酸中毒的风险也与患者肾功能和年龄有关（FDA药品说明书－格列吡嗪盐酸二甲双胍片）。
2.禁忌证
①对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏者。②由心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死、败血症引起的肾病或肾功能不全（如血清肌酸酐男性≥1.5mg／dl、女性≥1.4mg／dl或肌酐清除率异常）者。③需治疗的充血性心力衰竭患者。④急、慢性代谢性酸中毒（包括伴或不伴昏迷症状的糖尿病酮症酸中毒）患者。⑤儿童。⑥妊娠期妇女。⑦哺乳期妇女。
3.慎用
①葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症患者（国外资料）。②年龄较大的患者。
4.用药警示
①用药期间为避免出现潜在的低血糖，应根据患者情况决定是否用药及用药剂量。当患者热量摄取不足、紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖药或饮酒会增加低血糖发生的风险。肾功能不全可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍的水平升高；肝功能不全可能会增加格列吡嗪的药物水平及糖异生的减弱，这些都可能增加低血糖发生的风险。老年患者、过度疲劳、营养不良患者及肾上腺或垂体功能不全、酗酒的患者发生低血糖的风险更高。在老年患者及使用β－肾上腺素受体阻断药的患者中较难发现低血糖的症状。②二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒症发生的风险会随肾脏受损程度而增加，对于预期可能发展成肾功能不全的患者应增加肾功能评估的频率，如出现肾功能损害的迹象应停止使用本药。③在二甲双胍29周的临床对照试验期间，约7%的患者之前正常的血清降低至亚正常水平，但未出现任何临床表现。这种降低可能是由于干扰了维生素B12从维生素B12－内在因子复合物中的吸收所致，与贫血症几乎无关，并且在停用二甲双胍或补充维生素B12后迅速得到恢复。接受二甲双胍治疗的患者应每年测定1次血液学参数，如发现明显的异常应调查原因并采取合适的处理措施。某些患者（维生素B12或钙摄取、吸收不足）似乎更易于形成维生素B12亚正常水平，有必要每2～3年进行1次血清维生素B12水平测定。④在二甲双胍治疗时出现巨红细胞性贫血的情况极为罕见，如果怀疑出现此症状，则应排除维生素B12缺乏症。⑤尚无使用格列吡嗪（或其他磺脲类药物）加二甲双胍的患者在改用本药后的安全性和有效性的研究数据。其中可能出现血糖控制的变化，发生高血糖或低血糖，2型糖尿病患者治疗方式的任何变化都应密切采取适当的监测措施。⑥血管内注射碘化造影剂（如血管内给予碘化剂的静脉造影、胆管造影、血管造影及计算机X线断层摄影扫描）可导致急性肾功能变化（与使用二甲双胍患者出现乳酸性酸中毒有关）。因此，任何准备使用碘化造影剂的患者在开始前、进行中及完成后的48小时内应暂停使用本药，只有当肾功能确定为正常后才能重新服用。⑦长期使用本药可能会失效，这是由于随2型糖尿病的发展导致β细胞的进一步破坏。开始对磺酰脲类药有效的患者需考虑是否存在其他可能导致药效降低的因素（如剂量不当、未进行饮食和运动控制等）。若排除了其他影响因素，应考虑磺酰脲类药继发性失效并停用该类药物，改用其他抗糖尿病药（如胰岛素）治疗。
5.不良反应的处理方法
①用药期间应坚持饮食治疗和有规律的运动方案，如出现不能解释的非特异性症状（如过度呼气、肌痛、不适、嗜睡）应立即停止使用本药。如果患者已稳定在本药的某一剂量上，此时出现的胃肠道症状（在开始使用二甲双胍治疗时较为常见）可能与药物无关，此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸性酸中毒症和其他严重疾病引起。②乳酸性酸中毒症与任何原因引起的缺血症状［如心血管衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死等］均有关系，也可能引起肾前性氮血症，故用药期间出现以上症状应立即停药。③对于使用二甲双胍后已充分控制症状但又出现实验室检查异常或临床病情（特别是定义模糊或不明确的疾病）的2型糖尿病患者应立即进行评估，考察其是否发生酮症酸中毒或乳酸性酸中毒症。评估包括血清电解质、酮、血糖，如果需要还有血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐及二甲双胍的水平。如出现任何类型的酸中毒都应立即停止给予本药，并采取适当的校正措施。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
用药期间应定检测患者的FPG、糖化血红蛋白（HbA1c）［对所有2型糖尿病患者的治疗目的是降低FPG、餐后血糖（PPG）和HbA1c，尽可能使其达到或接近正常值，较理想的是使用HbA1c值来评价对治疗的反应（因HbA1c值比仅用FPG能更好地反映长期血糖控制情况）。故用药期间应每间隔约3个月测定1次HbA1c以评估治疗的有效性］、肾功能、血液参数（如血色素、血容积及红细胞指数）。
7.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚未确立，故儿童禁用。
（2）老人：尚未发现本药对老年患者的安全性和有效性与较年轻患者有差异，但不排除年龄较大患者有更高的敏感性。年龄增加与肾功能降低有关，且已知盐酸二甲双胍主要经肾脏排泄，肾功能受损患者服用本药存在严重不良反应风险，故本药在年龄较大的患者中应慎用。
（3）妊娠期妇女：①国内资料指出妊娠期妇女禁用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。
（4）哺乳期妇女：尚不明确格列吡嗪是否随乳汁排泄，但盐酸二甲双胍可随乳汁排泄，哺乳期妇女禁用。
（5）特殊疾病状态：①葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症患者：此类患者发生磺脲类药物诱发的溶血性贫血的风险增加，应慎用本药，也可考虑改用非磺酰类药物。②肝病患者：一些乳酸性酸中毒症与受损的肝功能有关，此类患者应避免使用本药。③处于应激状态（如发热、创伤、感染、外科手术）的患者：此类患者可能有必要停用二甲双胍改用胰岛素，接受任何外科手术（除非手术很小，食物及液质的摄取不受到限制）时应暂时停药，只有在恢复口服摄取功能及肾功能正常后才能重新使用本药。
【制剂与规格】
二甲双胍格列吡嗪片 每片含格列吡嗪2.5mg、盐酸二甲双胍250mg。
贮法：密封，于25℃以下干燥处保存。