沙格列汀／盐酸二甲双胍（Saxagliptin／Metformin Hydrochloride）
【商品名】
沙格列汀／盐酸二甲双胍。
【药理】
1.药效学
沙格列汀为竞争性DPP－4抑制药，DPP－4在数分钟内可灭活肠促胰岛素［胰高血糖素样肽－1（GLP－1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）］。肠促胰岛素在进食后分泌增加，通过葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素从胰腺β细胞释放，GLP－1还可减少胰腺α细胞分泌胰高血糖素，减少肝脏葡萄糖的生成量。故沙格列汀可通过抑制DPP－4，减慢肠促胰岛素的失活速率，从而以葡萄糖依赖的方式降低2型糖尿病的空腹及餐后血糖。
二甲双胍为双胍类降血糖药，可减少肝脏葡萄糖的生成量及肠道对葡萄糖的吸收，并通过增加外周葡萄糖的摄取和利用提高胰岛素的敏感性，改善2型糖尿病患者的葡萄糖耐量，降低基础和餐后血糖。二甲双胍不会使2型糖尿病患者或健康受试者产生低血糖（除非在特定情况下），且不会导致高胰岛素血症。接受二甲双胍治疗时，胰岛素的分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。
2.药动学
生物等效性研究表明，健康受试者在进食条件下口服本药缓释片与联用相应剂量的沙格列汀片及盐酸二甲双胍缓释片具有生物等效性。
【临床应用】
用作饮食控制和运动疗法的辅助药物，以改善可使用沙格列汀和二甲双胍的2型糖尿病患者的血糖控制（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·2型糖尿病
·口服给药 本药剂量应根据当前治疗方案、有效性及耐受性进行个体化调整，一日1次，随晚餐给药。剂量调整应缓慢，以减少与二甲双胍相关的胃肠道不良反应。本药推荐最大日剂量为5mg／2000mg（沙格列汀／盐酸二甲双胍）。①沙格列汀需要剂量为5mg且未使用二甲双胍者，本药的推荐初始剂量为一次5mg／500mg，一日1次。②沙格列汀需要剂量为2.5mg且需联用二甲双胍缓释制剂者，可使用本药2.5mg／1000mg；沙格列汀需要剂量为2.5mg且未使用过二甲双胍或二甲双胍所需剂量大于1000mg时，应以单药形式联用沙格列汀和二甲双胍。③由二甲双胍改用本药时，二甲双胍的剂量应与之前剂量一致或尽量接近治疗剂量；由二甲双胍速释制剂改用二甲双胍缓释制剂后，应密切监测血糖控制情况，并据此调整剂量。④本药与强效细胞色素P450（CYP）3A4／5抑制药（如酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮、阿扎那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、克拉霉素）联用时，沙格列汀的推荐最大剂量为一次2.5mg，一日1次；本药剂量限制为一次2.5mg／1000mg，一日1次。⑤与促胰岛素分泌药（如磺酰脲类药）或胰岛素联用：可能需降低促胰岛素分泌药或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险。
【不良反应】
1.代谢／内分泌系统
低血糖。
2.呼吸系统
鼻咽炎。
3.神经系统
头痛。
4.胃肠道
腹泻。
5.血液
平均淋巴细胞绝对计数减少。
【注意事项】
1.特别警示
二甲双胍蓄积可引起罕见但严重的代谢性并发症“乳酸性酸中毒”，其初始症状不明显，仅伴有非特异性症状（如不适、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡、非特异性的腹部不适、pH降低、阴离子间隙增加、血乳酸升高）。败血症、脱水、摄入大量酒精、肝功能损害、肾功能损害及急性充血性心力衰竭患者发生乳酸性酸中毒的风险较大。如疑似出现乳酸性酸中毒，应停药并立即治疗（FDA药品说明书－沙格列汀／盐酸二甲双胍缓释片）。
2.用药警示
①本药不应用于治疗1型糖尿病。②先前以本药控制良好的2型糖尿病患者，如出现实验室检查异常或临床疾病（尤其是模糊、难以界定的疾病），应立即评估是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒，评估指标包括血清电解质、血糖、二甲双胍血药浓度、血酸碱度、酮体、乳酸水平、丙酮酸水平。如存在酸中毒，应立即停药，并给予适当的纠正措施。③需限制食物和液体摄入的外科手术前应停用本药，直至可重新摄入食物且肾功能评估结果正常。④血管内注射碘化造影剂进行放射检查可导致肾功能急性改变，进而可能使同时接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸性酸中毒，故计划做此类检查的患者，检查前至检查后48小时应暂时停用本药，直至肾功能恢复至正常水平。⑤二甲双胍引起的乳酸性酸中毒的风险与肾功能损害程度及年龄有关。⑥二甲双胍治疗初期常出现胃肠道症状，但患者以某剂量治疗稳定后发生胃肠道症状的可能性极小，如发生，可能与乳酸性酸中毒或其他严重疾病有关。⑦使用二甲双胍的患者，当其空腹静脉血乳酸水平高于正常值上限但低于5mmol／L时，并不能说明即将发生乳酸性酸中毒，亦可能为糖尿病控制不佳、肥胖、高强度体力活动或样品处理的技术问题所致。
3.禁忌证
①对盐酸二甲双胍过敏者。②对本药或沙格列汀有严重超敏反应（如过敏反应、血管神经性水肿、剥脱性皮肤病）史者。③肾功能损害（如血清肌酸酐水平男性≥1.5mg／dl、女性≥1.4mg／dl或肌酐清除率异常）者。④急性或慢性代谢性酸中毒（包括糖尿病酮症酸中毒）患者（以上均选自国外资料）。
4.慎用
①对其他二肽基肽酶－4（DPP－4）抑制药有血管神经性水肿史者。②老人。③哺乳期妇女（以上均选自国外资料）。
5.不良反应的处理方法
①如疑似出现胰腺炎，应立即停用本药并给予适当的治疗。②如疑似出现严重超敏反应，应停用本药，评估是否存在其他可能的原因，并给予替代治疗。③如出现心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死或其他以低氧血症为特征的情况，应立即停用本药（因以上情况可能与乳酸性酸中毒有关，且可能导致肾前性氮质血症）。④如出现明显的血常规异常，应给予适当的研究和处理。⑤如出现低氧血症、脱水或败血症症状，应立即停用二甲双胍。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①开始使用本药后，应密切监测胰腺炎的症状和体征。②用药前应监测肾功能，随后至少1年监测1次。预期会发展为肾功能不全的患者（如老年人）应增加监测频率。如发现肾功能损害，应停药。③二甲双胍可降低血清维生素B12浓度，故推荐使用本药的患者每年监测1次血常规。维生素B12、钙摄入或吸收不足的患者，宜每2～3年监测1次血清维生素B12水平。④使用二甲双胍的的患者宜监测血清电解质、血糖、二甲双胍血药浓度、血酸碱度、酮体、乳酸水平。⑤异常感染或长期感染患者应测定淋巴细胞计数。
7.高警讯药物
美国安全用药规范研究院（ISMP）将本药定为高警讯药物，使用不当将给患者带来严重危害。
8.特殊人群
（1）儿童：18岁以下儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：老人慎用本药，并密切监测肾功能。80岁及以上老人不应使用本药，除非肌酐清除率检查表明其肾功能未减退。
（3）妊娠期妇女：①尚无妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究资料，妊娠期妇女仅在明确需要时方可使用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为B级。
（4）哺乳期妇女：沙格列汀和二甲双胍可随大鼠乳汁排泄，哺乳期妇女应慎用本药。
（5）特殊疾病状态：①有胰腺炎病史者：尚不明确此类患者用药是否会增加发生胰腺炎的风险。②肝功能损害者：此类患者使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的风险较大，故不推荐此类患者使用本药。
【制剂与规格】
沙格列汀／盐酸二甲双胍缓释片 ①沙格列汀／盐酸二甲双胍（2.5mg／1000mg）。②沙格列汀／盐酸二甲双胍（5mg／500mg）。③沙格列汀／盐酸二甲双胍（5mg／1000mg）。
贮法：20～25℃（15～30℃）保存。