利格列汀－盐酸二甲双胍（Linagliptin and Metformin Hydrochlorid...
【商品名】
利格列汀－盐酸二甲双胍。
【药理】
1.药效学
利格列汀为DPP－4抑制药，DPP－4可降解肠促胰岛素［胰高血糖素样肽－1（GLP－1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）］。故利格列汀可增加肠促胰岛素的活性浓度，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素的释放，减少血循环中胰高血糖素水平。
二甲双胍为双胍类降血糖药，可减少肝脏葡萄糖的生成量及肠道对葡萄糖的吸收，并通过增加外周葡萄糖的摄取和利用提高胰岛素的敏感性，改善2型糖尿病患者的葡萄糖耐量，降低基础和餐后血糖。二甲双胍不会使2型糖尿病患者或健康受试者产生低血糖（除非在特定情况下），且不会导致高胰岛素血症。接受二甲双胍治疗时，胰岛素的分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。
2.药动学
生物等效性研究表明，健康受试者使用本药2.5mg／500mg、2.5mg／850mg、2.5mg／1000mg与联用相应剂量的利格列汀片及盐酸二甲双胍片具有生物等效性。
【临床应用】
用作饮食控制和运动疗法的辅助药物，以改善可使用利格列汀和二甲双胍的2型糖尿病患者的血糖控制（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·2型糖尿病
·口服给药 ①初始剂量：①近期未使用二甲双胍者，本药一次2.5mg／500mg（利格列汀／盐酸二甲双胍），一日2次。②由二甲双胍改用本药者，利格列汀2.5mg，二甲双胍剂量与先前二甲双胍剂量一致，一日2次（如先前使用二甲双胍一次1000mg，一日2次，则改用本药时的初始剂量为一次2.5mg／1000mg，一日2次）。③由联用利格列汀、二甲双胍改用本药时，对应成分的剂量应一致。②本药剂量应根据有效性及耐受性进行个体化调整，但不得超过推荐最大剂量一次2.5mg／1000mg，一日2次。③与促胰岛素分泌药（如磺酰脲类药）或胰岛素联用：可能需降低促胰岛素分泌药或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖症的风险。
【不良反应】
1.代谢／内分泌系统
低血糖。
2.呼吸系统
鼻咽炎、咳嗽。
3.免疫系统
超敏反应（如荨麻疹、血管神经性水肿、支气管高反应性）。还有利格列汀上市后引起表皮剥脱性皮肤病的报道。
4.胃肠道
腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、胰腺炎。
5.皮肤
瘙痒。
6.其余
参见“利格列汀”“盐酸二甲双胍”的“不良反应”项。
【注意事项】
1.特别警示
二甲双胍蓄积可引起罕见但严重的代谢性并发症“乳酸性酸中毒”，其初始症状不明显，仅伴有非特异性症状（如不适、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡、非特异性的腹部不适、pH值降低、阴离子间隙增加、血乳酸升高）。败血症、脱水、摄入大量酒精、肝功能损害、肾功能损害及急性充血性心力衰竭患者发生乳酸性酸中毒的风险较大。如疑似出现乳酸性酸中毒，应停药并立即治疗。（FDA药品说明书－利格列汀－盐酸二甲双胍片）
2.用药警示
①需限制食物和液体摄入的外科手术前应停用本药，直至可重新摄入食物且肾功能评估结果正常。②血管内注射碘化造影剂进行放射检查（如静脉泌尿系统造影、静脉胆道造影、血管造影和静脉注射造影剂的CT检查）可导致肾功能急性改变，进而可能使同时接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸性酸中毒，故计划做此类检查的患者，检查前至检查后48小时应暂时停用本药，直至肾功能恢复至正常水平。③本药对1型糖尿病无效，故不应用于治疗此类疾病。④二甲双胍引起的乳酸性酸中毒的风险与肾功能损害程度及年龄有关。⑤二甲双胍治疗初期常出现胃肠道症状，但患者以某剂量治疗稳定后发生胃肠道症状的可能性极小，如发生，可能与乳酸性酸中毒或其他严重疾病有关。⑥使用二甲双胍的患者，当其空腹静脉血乳酸水平高于正常值上限但低于5mmol／L时，并不能说明即将发生乳酸性酸中毒，亦可能为糖尿病控制不佳、肥胖、高强度体力活动或样品处理的技术问题所致。
3.禁忌证
①对利格列汀有过敏史（如表皮剥脱性皮肤病、荨麻疹、血管神经性水肿、支气管高反应性）者。②对二甲双胍过敏者。③肾功能损害（如血清肌酸酐水平男性≥1.5mg／dl、女性≥1.4mg／dl或肌酐清除率异常）者。④急性或慢性代谢性酸中毒（包括糖尿病酮症酸中毒）患者（以上均选自国外资料）。
4.慎用
①曾因使用其他二肽基肽酶－4（DPP－4）抑制药出现血管神经性水肿的患者。②老人。（以上均选自国外资料）
5.不良反应的处理方法
①如疑似出现胰腺炎，立即停用本药并给予适当的治疗。②如出现心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死或其他以低氧血症为特征的情况，应立即停用本药（因以上情况可能与乳酸性酸中毒有关，且可能导致肾前性氮质血症）。③如出现低氧血症、脱水或败血症症状，应立即停用二甲双胍。④如疑似出现严重过敏反应，应停药，评估可能引起过敏反应的其他潜在原因并开始改变疗法。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药前应监测肾功能，随后至少1年监测1次。预期会发展为肾功能不全的患者（如老年人）应增加监测频率。如发现肾功能损害，应停用本药，随后可单用利格列汀（一日5g）。②二甲双胍可降低血清维生素B12浓度，故推荐使用本药的患者每年监测1次血常规。维生素B12、钙摄入或吸收不足的患者，宜每2～3年监测1次血清维生素B12水平。③使用二甲双胍的患者宜监测血清电解质、血糖、二甲双胍血药浓度、血酸碱度、酮体、乳酸水平。
7.高警讯药物
美国安全用药规范研究院（ISMP）将本药定为高警讯药物，使用不当将给患者带来严重危害。
8.特殊人群
（1）儿童：18岁以下儿童用药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：老人慎用本药。80岁及80岁以上老人不应使用本药，除非肌酐清除率检查表明其肾功能未减退。
（3）妊娠期妇女：①尚无妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究资料，妊娠期妇女仅在明确需要时方可使用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为B级。
（4）哺乳期妇女：利格列汀和二甲双胍可随大鼠乳汁排泄，二甲双胍亦可随人类乳汁排泄，但尚不明确利格列汀是否随人类乳汁排泄，故哺乳期妇女应停药或停止哺乳。
（5）特殊疾病状态：①有胰腺炎病史者：尚不明确此类患者用药是否会增加发生胰腺炎的风险。②肝功能损害者：此类患者使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的风险较大，故不推荐此类患者使用本药。
【制剂与规格】
利格列汀－盐酸二甲双胍片 ①利格列汀／盐酸二甲双胍（2.5mg／500mg）。②利格列汀／盐酸二甲双胍（2.5mg／850mg）。③利格列汀／盐酸二甲双胍（2.5mg／1000mg）。
贮法：25℃（15～30℃）干燥处保存。