西格列汀二甲双胍（Sitagliptin／Metformin）
【商品名】
西格列汀二甲双胍、捷诺达、盐酸二甲双胍－磷酸西他列汀。
【药理】
1.药效学
西格列汀为一种DPP－4抑制药，能通过减缓肠促胰岛素［包括葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）、胰高血糖素样肽－1（GLP－1）］失活而改善2型糖尿病的血糖控制。GIP和GLP－1由肠道全日释放，进餐后水平升高，均由DPP－4快速代谢灭活。当血糖浓度正常或升高时，GLP－1和GIP通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰岛素合成及从胰岛β细胞的释放，GLP－1亦能减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，使肝葡萄糖生成减少。西格列汀可抑制肠促胰岛素经DPP－4的降解，故能增强并延长GLP－1和GIP的作用，增加胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平（此作用呈葡萄糖依赖性）。西格列汀选择性抑制DPP－4，治疗浓度时对DPP－8或DPP－9无抑制活性。
二甲双胍为降血糖药，可降低空腹及餐后血糖，提高2型糖尿病患者的糖耐量。二甲双胍能减少葡萄糖的肠道吸收和肝葡萄糖的生成，并能通过增加外周葡萄糖的摄取和利用以提高胰岛素敏感性。2型糖尿病患者使用二甲双胍并不引起低血糖、高胰岛素血症，且不导致胰岛素分泌改变，但空腹胰岛素水平及全日血胰岛素反应可能降低。
2.药动学
口服本药与同时使用相应剂量的西格列汀和盐酸二甲双胍具有生物等效性。健康受试者口服本药缓释片一次100mg／2000mg（西格列汀／盐酸二甲双胍），一日1次（与晚餐同服），连用7日，西格列汀和二甲双胍分别于第4日和第5日达稳态，稳态时的tmax中值分别为3小时和8小时；给予单剂本药片剂，西格列汀和二甲双胍的tmax中值分别为3小时和3.5小时。其余参见“西格列汀”和“二甲双胍”的“2.药动学”项。
【临床应用】
配合饮食和运动，用于改善同时使用西格列汀和二甲双胍的2型糖尿病患者的血糖控制（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·2型糖尿病
·口服给药 应结合目前的治疗方案、疗效及耐受性，进行个体化给药，但不应超过一日100mg（西格列汀）和2000mg（盐酸二甲双胍）。①片剂：①未接受二甲双胍治疗的患者，推荐初始剂量为一次50mg／500mg（西格列汀／盐酸二甲双胍），一日2次，并建议逐渐增加剂量以减轻二甲双胍导致的胃肠道不良反应。②已接受二甲双胍治疗的患者，西格列汀初始剂量应为一次50mg，一日2次；二甲双胍初始日剂量同先前使用二甲双胍的日剂量，一日2次。对正使用二甲双胍一次850mg、一日2次的患者，推荐本药初始剂量为一次50mg／1000mg（西格列汀／盐酸二甲双胍），一日2次。②缓释片：①未接受二甲双胍治疗的患者，推荐初始剂量为一次100mg／1000mg（西格列汀／盐酸二甲双胍），一日1次。使用此剂量仍不能充分控制血糖的患者，可逐渐增加二甲双胍的剂量，直至推荐最大日剂量。②已接受二甲双胍治疗的患者，西格列汀初始剂量为一次100mg，一日1次；二甲双胍初始日剂量同先前使用二甲双胍的日剂量，一日1次。对正使用二甲双胍一次850mg或1000mg、一日2次的患者，推荐本药初始剂量为一次100mg／2000mg（西格列汀／盐酸二甲双胍），一日1次。
【不良反应】
参见“西格列汀”和“二甲双胍”的“不良反应”项。
【注意事项】
1.用药警示
①本药不得用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。②乳酸性酸中毒的发生率随肾功能不全程度和患者年龄的增加而增加，定期监测肾功能和使用最低有效剂量的二甲双胍，可降低乳酸性酸中毒的发生风险。③若使用本药控制良好的2型糖尿病患者出现实验室检查异常或临床疾病（尤其是诊断不明的疾病），应立即评估是否出现酮症酸中毒和（或）乳酸性酸中毒。评估内容包括血清电解质、酮体、血糖，视患者病情还应检查血液pH值、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。④患者在接受外科手术前（不限制食物和液体摄入的手术除外）应暂停使用本药，直至重新开始进食且肾功能评估结果正常后方可恢复用药。⑤二甲双胍通常不导致低血糖，但若热量摄入不足、剧烈运动后未补充能量或饮酒，可能出现低血糖。⑥血管内给予碘化造影剂进行放射性检查可导致肾功能急性改变，可能引起乳酸性酸中毒，计划做此类检查的患者，检查前至检查后48小时不应使用本药，仅在肾功能评估结果正常后方可恢复用药。
2.禁忌证
①对本药或西格列汀有严重超敏反应（如过敏反应、血管神经性水肿）史者。②对盐酸二甲双胍过敏者。③肾功能损害（如血清肌酸酐水平男性≥1.5mg／dl、女性≥1.4mg／dl）或可导致肾功能损害的疾病［如心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死、败血症］患者（发生乳酸性酸中毒的风险增加）。④急、慢性代谢性酸中毒患者。（以上均选自国外资料）
3.慎用
①有使用其他二肽基肽酶－4（DPP4）抑制药后出现血管神经性水肿病史的患者。②老人。③哺乳期妇女。（以上均选自国外资料）
4.不良反应的处理方法
①如出现低氧血症、脱水或败血症症状，应立即停药。②如出现乳酸性酸中毒，应立即停药，并进行常规支持治疗。推荐立即进行血液透析以纠正酸中毒，并清除蓄积的二甲双胍。③如出现肾功能损害，应停药。④如出现贫血，可停用二甲双胍或补充维生素B12。⑤如出现心血管衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死或其他以低氧血症为特征的情况，应立即停药（因上述情况可引起乳酸性酸中毒和肾前性氮质血症）。⑥如怀疑出现胰腺炎，应立即停药，并进行适当处理。⑦如怀疑出现超敏反应，应停药，评估是否存在其他潜在原因，并采用替代疗法治疗糖尿病。
5.用药前后及用药时应当检查或监测
①开始治疗前及随后至少每年监测1次肾功能，预计可能出现肾功能损害的患者（如老人）应更为频繁地监测。②开始治疗前及随后每年（或必要时更频繁）监测1次肝功能。③推荐每年监测1次血液学参数。④有维生素B12缺乏倾向（维生素B12或钙摄入或吸收不充分）者每2～3年监测1次血清维生素B12水平。
6.高警讯药物
美国安全用药规范研究院（ISMP）将本药定为高警讯药物，使用不当将给患者带来严重危害。
7.特殊人群
（1）儿童：18岁以下儿童使用本药的安全性和有效性尚不明确。
（2）老人：老人较易发生低血糖及肾功能减退，应慎用本药。
（3）妊娠期妇女：①尚无妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究数据，妊娠期妇女仅在明确需要时方可使用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为B级。
（4）哺乳期妇女：西格列汀和二甲双胍单用时均可随大鼠乳汁排泄，但尚不明确两者是否随人类乳汁排泄，故哺乳期妇女应慎用本药。
（5）特殊疾病状态：①肝脏疾病患者：肝功能受损可显著限制机体清除乳酸的能力，此类患者应避免使用二甲双胍。②处于应激状态（如发热、创伤、感染、手术）的患者：此类患者可能出现暂时性血糖失控，应停用本药改用胰岛素治疗，待应激状态缓解后再恢复使用本药。③虚弱、营养不良、肾上腺或垂体腺功能不全、酒精中毒的患者：上述患者更易发生低血糖。
【制剂与规格】
西格列汀盐酸二甲双胍片 ①50mg／500mg（西格列汀／盐酸二甲双胍）。②50mg／1000mg（西格列汀／盐酸二甲双胍）。
贮法：20～25℃（15～30℃）保存。
西格列汀盐酸二甲双胍缓释片 ①50mg／500mg（西格列汀／盐酸二甲双胍）。②50mg／1000mg（西格列汀／盐酸二甲双胍）。③100mg／1000mg（西格列汀／盐酸二甲双胍）。
贮法：密封，20～25℃（15～30℃）干燥处保存。