瑞德西韦(Remdesivir)
又名伦地西韦,是由美国吉利德科学公司开发的一种新型实验性广谱抗病毒药物,用来针对埃博拉病毒及被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制。这是一种核苷酸类似物前药,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶(RdRp)。据2020年的一项研究显示,瑞德西韦和干扰素IFNB1的联合用药对MERS有显著疗效。尽管这一药物还在针对埃博拉病毒的三期临床试验中,有猜测认为它是现今对2019新型冠状病毒最理想的药物。
合成:瑞德西伟可以从核糖衍生物经由多步合成而得。为吉利德科学公司的Chun等人所发明的瑞德西伟合成方法之一。该方法分别先以丙胺酸酯盐酸盐与二氯氧磷苯酚酯在三乙胺与二氯甲烷中制得中间体a;三苄基保护的核糖在乙酸酐、二甲基亚砜中氧化成内酯中间体b;吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺先发生溴代、在过量的三甲基氯化硅将胺基保护后使用正丁基锂在-78℃下进行发生锂卤交换反应得到中间体c。接着将中间体b缓慢加入含有中间体c的溶液中反应。弱酸性水溶液中淬灭反应后可以得到1:1的变旋异构物。接着与过量三甲基氰硅烷在二氯甲烷、-78℃中反应10分钟。加入三氟甲磺酸三甲基硅脂反应1小时,在碳酸氢钠水溶液中淬灭。得到腈基化中间体。接着与三氯化硼于二氯甲烷中在-20℃条件下进行苄基的保护基脱除。在碳酸钾与甲醇的混合物中淬灭过量的三氯化硼。得到脱除苄基的中间体。再经由反相HPLC分离变旋异构物。将光学纯的化合物与中间体a在磷酸三甲酯与甲基咪唑作用下反应得到瑞德西伟的非对映异构体混合物。最后,经由手性拆分等方法可以得到光学纯的瑞德西伟。
临床表现:2020年1月31日权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了一篇论文,介绍美国首例确诊新型冠状病毒病例的诊疗过程以及临床表现。在住院的第七天晚上,这名患者接受了瑞德西韦的静脉输注。第八天,这名患者的临床症状出现了立竿见影的改善。他不再需要吸氧,氧饱和度也恢复到了94%~96%。除了干咳和流鼻涕外,他已没有其他症状。瑞德西韦治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)的临床试验已于2月3日在北京中日友好医院启动。总样本量270例,入组轻、中度新冠肺炎患者。2月2日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)正式受理瑞德西韦的临床试验申请。2月13日,美国国立卫生研究院发布报告称研究发现吉利德科学公司的瑞德西韦对猴子使用,可有效预防或显著缓解中东呼吸综合征
关于瑞德西韦在美国的重要信息
瑞德西韦(GS-5734TM)获得了一项紧急使用授权,用于治疗疑似或者实验室确诊的SARSCoV-2感染和重症新型冠状病毒肺炎。SARSCoV-2是导致新型冠状病毒肺炎疾病的冠状病毒。重症的定义为患者在室内空气条件下的氧气饱和度(SpO2)≤94%、或需要氧气支持、或需要机械通气、或需要接受体外肺膜氧合(ECMO)。瑞德西韦必须通过静脉注射,其被授权用于已收治入院且可以接受临床静脉注射的成人或儿童患者。
瑞德西韦是一种在研药物,尚未获得FDA针对任何用途的批准。关于瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的安全性和有效性尚未明确。瑞德西韦仅被授权在可证明紧急使用授权成立的情况期间使用,除非该授权被中止或者更早地撤销。查看FDA紧急使用授权函,可访问www.gilead.com/remdesivir。
关于瑞德西韦的临床数据十分有限。使用瑞德西韦可能会发生之前未经报告的严重和非预期的不良事件。注意:在瑞德西韦的临床研究中,已经观察到输液相关反应和肝转氨酶升高。对瑞德西韦的任何成分过敏的患者不应使用瑞德西韦。如果有临床上发生明显的输液反应的体征和症状,请立即中止瑞德西韦的给药并开始适当的治疗。患者应接受适当的临床和实验室监测,以帮助及早发现任何潜在的不良事件。在开始使用瑞德西韦之前及治疗期间应每天监测肾脏和肝脏功能;另外,在治疗期间应每天监测血清学和血液学指标。如发生不良事件,应基于对个体患者的临床风险获益评估做出继续或终止瑞德西韦治疗的决定。
医护人员和/或其指定人员应负责强制性FDA医学观察(FDA MedWatch),报告所有在瑞德西韦治疗期间发生的,或被认为可能归因于瑞德西韦的用药错误以及严重不良事件或死亡。这些事件必须在发生后的7个自然日内报告。可将医学观察的不良事件报告在线提交到FDA,网址为www.fda.gov/medwatch或致电1-800-FDA-1088。
这并不是关于瑞德西韦的所有重要信息。FDA授权此药的分发需随附情况说明书,说明书详情可访问www.gilead.com/remdesivir。医护人员应查看《医护人员情况说明书》,以获取有关瑞德西韦的授权使用和紧急使用授权强制性要求的更多信息。
【用法与用量】
第1天静脉注射200 mg的Remdesivir,然后在住院期间每天服用100 mg的Remdesivir,共10天。
2020年7月4日,世界卫生组织(WHO)宣布:接受团结试验国际指导委员会的建议,要求停止羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦用于新冠肺炎治疗的“团结试验”。