洛匹那韦利托那韦（Lopinavir／Ritonavir）
【商品名】
克力芝、Aluvia、Kaletra、Lopinavir／Ritonavir Mylan。
【药理】
1.药效学
洛匹那韦为一种HIV蛋白酶抑制药，可阻止Gag－Pol多蛋白的分裂，导致产生未成熟、无感染力的病毒颗粒。利托那韦为一种针对HIV－1和HIV－2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制药，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag－Pol多蛋白前体，导致产生未成熟的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦还可抑制CYP 3A介导的洛匹那韦的代谢，从而升高洛匹那韦的血药浓度。
2.药动学
HIV患者多剂量给予本药［一次400mg／100mg（洛匹那韦／利托那韦），一日2次，连用3周，与食物同服］，每次给药后约4小时达血药峰浓度（Cmax），为（9.8±3.7）μg／ml，清晨给药前的平均稳态Cmin为（7.1±2.9）μg／ml，给药间期的最低血药浓度为（5.5±2.7）μg／ml，在12小时给药间隔内洛匹那韦的平均AUC为（92.6±36.7）（μg·h）／ml。多剂量给药时，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，在10～16日后达稳态。稳态时，洛匹那韦的血浆蛋白结合率为98%～99%，可与α1－酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白结合，但与AAG的亲和力较高。洛匹那韦广泛地经CYP代谢，且基本由CYP 3A代谢。一项14C标记的洛匹那韦的研究表明，单次给予本药400mg／100mg（洛匹那韦／利托那韦）后，89%的血浆放射活性来自母体化合物。在人体中至少已鉴别出13种洛匹那韦的氧化代谢物。给予本药400mg／100mg（14C－洛匹那韦／利托那韦）8日后，尿液和粪便中检测到的14C－洛匹那韦分别占给药量的（10.4±2.3）%和（82.6±2.5）%。单次给药后，随尿液和粪便排泄的洛匹那韦原形分别约占给药量的2.2%和19.8%。多次给药后，随尿液排泄的洛匹那韦原形不到给药量的3%。洛匹那韦的表观口服清除率（CL／F）为（5.98±5.75）L／h。
【临床应用】
与其他抗逆转录病毒药联用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·HIV感染
·口服给药 ①推荐剂量为一次400mg／100mg（洛匹那韦／利托那韦），一日2次。亦可一次800mg／200mg（洛匹那韦／利托那韦），一日1次，但一日1次给药的方案仅限于洛匹那韦耐药相关基因突变体小于3个的患者，同时应考虑到较一日2次给药的方案，按一日1次给药对病毒的持续抑制作用较弱，且腹泻的发生风险增加。与依非韦伦、奈韦拉平、安普那韦或奈非那韦联用时，一次500mg／125mg（洛匹那韦／利托那韦）（使用200mg／50mg片剂2片加100mg／25mg片剂1片，或口服溶液6.5ml），一日2次。②妊娠期或哺乳期妇女用药无需调整剂量。不推荐妊娠期妇女按一日1次的给药方案用药。
儿童
·常规剂量
·HIV感染
·口服给药
（1）片剂：单用本药，2岁及2岁以上体重等于或大于40kg或体表面积大于1.4m2的儿童，推荐剂量为一次400mg／100mg（洛匹那韦／利托那韦），一日2次。
（2）口服溶液：①6个月至12岁儿童单用本药或与依非韦伦、奈韦拉平或安普那韦联用时，按体重给药。②12岁以上儿童用法用量同成人。
【不良反应】
1.心血管系统
动脉粥样硬化（如心肌梗死）、房室传导阻滞、右房室瓣功能不全、毛细管炎、血管炎、高血压、深静脉血栓形成、PR间期延长。上市后还有心动过缓、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速的报道。
2.代谢／内分泌系统
尿酸升高、高三酰甘油血症、高胆固醇血症、体重减少、体重增加、血糖异常（包括糖尿病）、乳酸性酸中毒、淀粉酶升高、脂肪酶升高、无机磷降低、高钾血症、高钠血症、低钠血症。上市后还有脂肪再分布或蓄积的报道。
3.呼吸系统
呼吸道感染。
4.肌肉骨骼系统
肌肉骨骼痛（包括关节痛、背痛）、肌痛、肌病（如无力、肌痉挛）、横纹肌溶解、骨坏死、肌酸磷酸激酶升高。
5.泌尿生殖系统
肾衰竭、血尿、肾炎、肌酐清除率降低、性腺功能减退、性欲下降、勃起功能障碍、月经紊乱（闭经、月经过多）。
6.免疫系统
淋巴结病、免疫重建综合征。
7.神经系统
眩晕、头痛（包括偏头痛）、失眠、神经病、周围神经病、头晕、惊厥、震颤、脑血管事件。
8.精神
焦虑、梦境异常。
9.肝脏
肝炎［包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、γ－谷氨酰转移酶（GGT）升高］、肝肿大、胆管炎、肝脂肪变、总胆红素升高。
10.胃肠道
腹泻、恶心、呕吐、腹痛、肠胃炎（包括十二指肠炎、胃炎、结肠炎）、消化不良、胰腺炎、胃食管反流病、痔疮、肠胃胀气、腹胀、便秘、口腔炎、口腔溃疡、胃肠出血（包括直肠出血）、口干、胃肠溃疡、大便失禁、食欲减退、食欲增强、味觉丧失、味觉障碍。
11.血液
贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少。
12.皮肤
皮肤感染（包括蜂窝组织炎、毛囊炎、疖）、皮疹（包括斑状丘疹）、获得性脂肪代谢障碍（包括面部消瘦）、皮炎（包括湿疹、脂溢性皮炎）、盗汗、瘙痒、脱发、皮肤干燥。上市后还有中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Stevens－Johnson综合征、多形性红斑的报道。
13.眼
视力障碍。
14.耳
耳鸣。
15.过敏反应
荨麻疹、血管神经性水肿、发热、黄疸。
16.其他
疲乏（包括虚弱）、病毒感染。
【注意事项】
1.禁忌证
①对洛匹那韦、利托那韦过敏者。②重度肝功能不全者。
2.慎用
①三酰甘油和胆固醇基础水平较高或有血脂异常史者。②潜在的结构性心脏病、传导系统异常、缺血性心脏病、心肌病患者（增加出现心脏传导异常的风险）。③肝功能不全者。④老年人。
3.用药警示
①用药期间避免合用其他可延长QT间期的药物。②与其他可延长PR间期的药物（包括β－肾上腺素受体阻断药、地高辛、阿扎那韦）合用应谨慎（尤其是与经CYP 3A代谢的此类药物合用时），推荐进行临床监测。③本药与地昔帕明、匹伐他汀、普伐他汀、司他夫定、拉米夫定、奥美拉唑、拉替拉韦、雷尼替丁、氨苯砜、甲氧苄啶／磺胺甲噁唑、阿奇霉素、红霉素、氟康唑无明显的药物相互作用。④本药为CYP 3A抑制药，亦经CYP 3A代谢，故与CYP 3A底物、CYP 3A抑制或诱导药合用时可能导致以下结果：CYP 3A底物暴露量增加导致潜在严重、危及生命或致命的临床显著不良反应。本药暴露量增加导致临床显著不良反应。本药疗效丧失并可能产生耐药性。
4.不良反应的处理方法
①用药期间若出现提示胰腺炎的临床症状（恶心、呕吐、腹痛）或实验室检查值异常（如血清脂肪酶或淀粉酶升高），应考虑胰腺炎的可能。出现上述症状或体征时应进行评估，根据临床需要暂时停用本药和（或）其他抗逆转录病毒药。②若出现血脂异常，应给予适当的治疗。
5.用药前后及用药时应当检查或监测
①治疗前进行洛匹那韦耐药相关基因突变体基因型或表型测试。②治疗前及治疗期间密切监测肝酶，潜伏性慢性肝炎或肝硬化患者应增加对AST或ALT的监测，尤其在治疗开始后的最初数月。③治疗前及治疗期间定期监测三酰甘油、胆固醇。④监测电解质、病毒载量、CD4细胞计数、血糖。
6.高警讯药物
美国安全用药规范研究院（ISMP）将本药定为高警讯药物，使用不当将给患者带来严重危害。
7.制剂注意事项
口服溶液：本药口服溶液含乙醇和丙二醇，妊娠期妇女应避免使用，儿童用药应避免过量而导致乙醇或丙二醇中毒。此外，因乙醇可竞争性抑制丙二醇的代谢，导致早产新生儿出现丙二醇相关不良反应的风险增加，故受孕后年龄不足42周的早产新生儿不应使用本药口服溶液。
【制剂与规格】
洛匹那韦利托那韦片 ①100mg／25mg（洛匹那韦／利托那韦）。②200mg／50mg（洛匹那韦／利托那韦）。
洛匹那韦利托那韦口服溶液 每毫升含洛匹那韦80mg、利托那韦20mg。
【保存】
片剂：室温（＜30℃）保存。
口服溶液：2～8℃保存。