雷替曲塞（Raltitrexed）
【商品名】
雷替曲塞、拉替群司德。
【药理】
1.药效学
本药系高选择性胸苷酸合成酶（TS）抑制药，通过细胞膜上还原型叶酸甲胺氨呤载体而被细胞主动摄取。进入细胞后，本药被叶酸基聚谷氨酸合成酶快速、完全地代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些化合物具有更强的抑制胸腺嘧啶合成酶的作用，可抑制细胞DNA的合成，发挥细胞毒性。因本药能在细胞潴留，故可较长时间的发挥作用。
有单独使用本药，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和肝细胞癌的报道。
目前，本药的联合治疗尚处于临床试用阶段，具体如下：①与taxane类（如紫杉醇和紫杉特尔等）联用治疗实体瘤；与紫杉醇、卡铂联合治疗非小细胞肺癌。②与蒽环霉素（anthracycline）类（如阿霉素和柔红霉素等）联用治疗局部晚期或转移性胃癌。③与铂类药物（如奥沙利铂等）联合治疗转移性结肠和直肠癌。④与拓扑异构酶抑制药联合（如依林特肯）治疗直肠癌。⑤与5～氟尿嘧啶（5－FU）联合治疗结肠和直肠癌。
2.药动学
给予患者本药3mg／m2后，血药浓度与时间呈三室模型，血药峰浓度（Cmax）为656ng／ml，与用药剂量呈线性关系。曲线下面积（AUC）为1857（ng·h）／ml，稳态分布容积（Vss）为7.90L／kg，清除率（CL）为0.73ml／（min·kg），肾脏清除率（CLr）为0.33ml／（min·kg），第二相半衰期为1.79小时，消除半衰期为198小时。肾功能正常者3周间期连续用药血浆中无明显药物蓄积。本药除在细胞内被聚谷氨酸化外，不被代谢，主要以原形随尿排泄（40%－50%），10日后约15%随粪便排泄。观察期间碳－14标识的本药约一半未回收到，即部分（以聚谷氨酸盐的形式）潴留于组织中。29日红细胞中检测到微量放射标记。
轻至中度肝功能不全者血浆清除率下降低于25%。轻至中度肾功能不全（Ccr为25～65ml／min）者血浆清除率明显下降（约50%）。
【临床应用】
1.单药用于治疗无法接受联合化疗、不适合氟尿嘧啶（5－FU）／亚叶酸钙患者的晚期结、直肠癌。
2.用于恶性胸膜间皮瘤（与顺铂合用）。
【用法与用量】
成人
·晚期结、直肠癌
·静脉滴注 推荐剂量为一次3mg／m2，静滴时间为15分钟，不推荐剂量高于3mg／m2。如未出现毒性，可每3周重复给药1次。
·肾功能不全时剂量
肌酐清除率（Ccr）大于65ml／min者，无须调整用药剂量，每3周1次；Ccr为55～65ml／min者，给予常规剂量的75%，每4周1次；Ccr为25～54ml／min者，给予常规剂量的50%，每4周1次；Ccr小于25ml／min者，应停药。
·肝功能不全时剂量
轻至中度肝功能不全者无须调整用药剂量；重度肝功能不全者尚无研究数据，故对于显性黄疸或肝功能失代偿的患者不推荐使用。
·毒性状态时剂量
如出现毒性反应，尤其胃肠道毒性（腹泻或黏膜炎）及血液学毒性（中性粒细胞减少或血小板减少），下一周期用药需延迟至不良反应消退。如毒性已完全缓解，推荐按前一周期最严重的胃肠道、血液学毒性（以下毒性均按WHO标准分级）进行剂量调整，如减量，后续治疗的剂量也需按减量后给药：血液学毒性3级或胃肠道毒性2级，剂量减少25%；血液学毒性4级或胃肠道毒性3级，剂量减少50%；胃肠道毒性4级或胃肠道毒性3级伴血液学毒性4级时必须停药，同时给予标准支持治疗，包括静脉补水和造血功能支持。
【不良反应】
1.心血管系统
窦性心动过速、室上性心动过速、房颤、充血性心力衰竭。
2.代谢／内分泌系统低钾血症。
3.呼吸系统咳嗽、呼吸困难、咽炎。还有因肺出血引起死亡的报道。
4.肌肉骨骼系统
肌痉挛、关节痛、肌痛。
5.泌尿生殖系统
肾功能异常。还可出现肌酸酐升高。有因腹泻和长时间的呕吐引起血容量下降，进一步导致肾功能不全和急性肾衰竭的报道。
6.神经系统
感觉异常。还可出现头痛、眩晕、张力过强。
7.精神失眠、抑郁。
8.肝脏
氨基转移酶升高。还可出现高胆红素血症、碱性磷酸酶升高。
9.胃肠道
恶心、呕吐、腹泻、便秘、口腔炎、肠梗阻、畏食。还可出现味觉异常、口干、腹痛、食欲缺乏、消化不良、胃肠胀气。
10.血液
中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热、贫血、血小板减少。还可出现败血症、白细胞减少、血红蛋白减少。
11.皮肤
可见瘙痒、脱皮、出汗、蜂窝织炎、皮疹、脱发。
12.眼
可见结膜炎。
13.过敏反应
可见过敏反应。有首次给药后出现吸气性喘鸣和严重哮喘的报道。
14.其他
可见乏力、疼痛。还可出现体重下降、脱水、周围性水肿、全身不适、流感样症状、发热、寒战、黏膜病、感染、暂时性体温升高。
【注意事项】
1.用药警示
①本药治疗前白细胞计数应大于4.0×109／L、中性粒细胞计数大于2.0×109／L且血小板计数大于1.0×1011／L。如出现胃肠道毒性，应至少每周检查1次全血细胞计数以监测血液学毒性。②夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。③本药与其他细胞毒药物合用的安全性尚未确立。④此前使用氟尿嘧啶治疗方案仍然进展的患者可能会对本药产生耐药。
2.禁忌证
①对本药过敏者（国外资料）。②肌酐清除率低于25ml／min的患者。③活动性感染者（国外资料）。④腹泻未得到控制的患者（国外资料）。⑤显著的骨髓抑制患者（国外资料）。⑥妊娠期妇女。⑦哺乳期妇女。
2.慎用
①造血功能低下者。②既往放疗者。③轻至中度肝功能不全者。④接受化疗不足1月者（国外资料）。⑤腹泻易感者（国外资料）。⑥轻度骨髓抑制或化疗毒性未缓解的患者（国外资料）。⑦轻至中度肾损害患者（国外资料）。⑧老年患者（国外资料）。
3.用药前后及用药时应当检查或监测
应进行以下常规监测（特别是在下一个疗程前）：全血细胞计数及分类、人血白蛋白、血清电解质、常规血液化学检查、肝功能和肾功能检查。
4.其他注意事项
本药稀释后应避光保存，在24小时内使用。
5.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚不明确，不推荐使用本药。
（2）老人：老年患者易出现毒性反应，尤其胃肠道毒性，应慎用，并进行严格监护。
（3）妊娠期妇女：妊娠期妇女禁用本药，用药前需排除妊娠。
（4）哺乳期妇女：哺乳期妇女禁用本药。
【制剂与规格】
注射用雷替曲塞 2mg。
贮法：密闭，凉暗处（避光且不超过20℃）保存。