曲妥珠单抗（Trastuzumab）
【商品名】
曲妥珠单抗、赫赛汀。
【药理】
1.药效学
本药为一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER2的细胞外部位。本药含人IgG1框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2抗体，能够与HER2绑定。据观察，有25%－30%的乳腺癌患者HER－2过度表达，其预后差于无过表达者。本药可抑制HER－2过度表达的肿瘤细胞增殖。另外，本药是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）潜在介质，体外研究表明，在HER－2过度表达的乳腺癌患者中，更易产生由本药介导的ADCC。与化疗和激素治疗相比，该抗体可作用于静止期细胞，从而破坏癌细胞的微转移。与化疗相反，该抗体不破坏正常健康细胞，故不良反应明显减少。本药克服了既往的单克隆药物不能被人体认同的缺点，不会被人体排斥。此外，本药还能促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖，使已经耐药的肿瘤细胞对化疗药物重新敏感，增强标准化疗药物和激素治疗药物的疗效，从而有效延长患者的生存期。
2.药动学
对转移性乳腺癌患者，一周1次短时间静脉输入10mg、50mg、100mg、250mg和500mg本药的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均消除半衰期延长，清除率下降。分布容积近似等于血清容积（44ml／kg）。研究中每周最高剂量（500mg）水平的平均血清峰浓度为377μg／ml。在16～32周，本药的血浆浓度达到稳态水平，平均谷浓度和峰浓度分别约为79μg／ml和123μg／ml。使用了4mg／kg的首次负荷量和2mg／kg的每周维持量后，平均消除半衰期为5.8日（1～32日）。且半衰期和剂量有关，10mg和500mg的半衰平均半衰期分别为1.7日和12日。
在一项关于本药用于辅助治疗乳腺癌妇女的研究中，8mg／kg初始负荷量后给予每3周6mg／kg治疗后，本药的平均半衰期为16日（范围：11～23日）。从研究第6周到第37周，血清浓度达到稳态，平均谷浓度和峰浓度分别为63μg／ml和216μg／ml。在一些HER2过度表达的肿瘤患者血清中，可检测到循环HER2受体胞外区域（脱落抗原）的存在。对基线血清样本的检测发现，64%的患者可检测到脱落抗原，最高水平达1880ng／ml（平均值为11ng／ml）。基线血清脱落抗原水平较高的患者更可能具有较低的血清谷值浓度。本药的分布不会因为年龄或血清肌酐（最高2.0mg／L）而变化。
【临床应用】
1.用于治疗人表皮生长因子受体－2（HER2）蛋白过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
2.用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。
3.与顺铂、卡培他滨或氟尿嘧啶联合，用于HER2过度表达的转移性胃癌、HER2过度表达的转移性贲门恶性肿瘤（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·转移性乳腺癌
·静脉滴注 初次负荷剂量：4mg／kg，静脉滴注时间90分钟；维持剂量：一次2mg／kg，一周1次，如初次负荷量可耐受，此剂量可于30分钟内滴注完。本药可持续使用，直至病情进展。
·乳腺癌辅助治疗
·静脉滴注 初次负荷剂量：8mg／kg；维持剂量：一次6mg／kg，滴注时间约90分钟，每3周1次，疗程52周。
【不良反应】
1.心血管系统
可见血管扩张、低血压、高血压、心肌病、充血性心力衰竭、左心室功能不全、射血分数降低、心悸、心律失常、心脏病、症状性心力衰竭、血管功能异常、心动过速。
2.代谢／内分泌系统
可见外周水肿、水肿。还可见体重下降。
3.呼吸系统
可见哮喘、咳嗽增多、呼吸困难、鼻出血、肺部疾病、胸腔积液、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、流行性感冒、上呼吸道感染、咽喉痛、肺动脉高压、间质性肺炎、支气管痉挛、低氧血症、肺浸润、非心源性肺水肿、肺炎、胸水、肺功能不全、缺氧、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征。还可出现呼吸衰竭。
4.肌肉骨骼系统
可见关节痛、肌肉疼痛、背痛、胸痛、颈痛、骨痛、肌痉挛。
5.泌尿生殖系统
有肾小球病变的肾病综合征的个案报道。可见泌尿道感染、膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎、肾小球病。还可出现肾衰竭、肾功能损害。
6.免疫系统
可见超敏反应、自身免疫性甲状腺炎。还可出现抗体生成。
7.神经系统
可见乏力、头痛、眩晕、失眠、感觉异常、嗜睡、感觉障碍、周围神经炎、神经病。还可出现脑继发恶性肿瘤。
8.精神
焦虑、抑郁。
9.肝脏
12%的患者发生中至重度肝毒性反应。
10.胃肠道
可见畏食、便秘、腹痛、腹泻（发生率27%）、消化不良、胃肠胀气、恶心、呕吐、上腹痛。还可出现口腔炎、味觉改变。
11.血液
可见中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血。还可出现获得性低凝血酶原血症、血栓形成。
12.皮肤
可见瘙痒、皮疹、甲体异常、单纯疱疹、痤疮。
13.过敏反应
可见过敏反应、血管神经性水肿。
14.其他
可见意外损伤、寒战、发热、感冒样症状、感染、输液反应、疼痛、羊水过少、衰弱。还可出现黏膜炎症性疾病。
【注意事项】
1.特别警示
①本药可导致左心室功能不全和充血性心力衰竭（CHF）（SFDA药品说明书－注射用曲妥珠单抗）。②本药可引起严重甚至致命的输液反应和肺毒性（SFDA药品说明书－注射用曲妥珠单抗）。③妊娠期妇女用药可导致羊水过少，进而引起胎儿肺发育不良、骨骼畸形、甚至新生儿死亡（FDA药品说明书－注射用曲妥珠单抗）。
2.用药警示
为防止发生输液反应，建议可预先使用苯海拉明、对乙酰氨基酚。
3.禁忌证
对本药过敏者。
4.慎用
①对其他鼠源性或人源性单克隆抗体制剂过敏或有不适反应者。②高血压或冠心病患者。③曾用或正在使用蒽环类抗癌药、环磷酰胺或进行胸部放疗者。④患有肺部疾病者。⑤有充血性心力衰竭或心功能不全者。⑥肝、肾功能不全者（以上均选自国外资料）。
5.不良反应的处理方法
①用药中出现左心功能不全时，应停用本药。②国外资料提示，可用血管紧张素转换酶抑制药、利尿药等治疗本药引起的心肌毒性反应。③对发生轻至中度输液反应患者应降低滴注速率；对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断滴注；对发生严重和危及生命的输液反应患者，建议永久停用本药。④出现肺部不良反应应停止滴注并给予支持治疗（包括给氧，静脉滴注液体、β－肾上腺素受体激动药和肾上腺皮质酮）。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
用药前及用药期间应评估左心室功能。
7.特殊人群
（1）儿童：小于18岁的患者使用本药的安全性和有效性尚未确立。
（2）老人：老年人使用本药有增加心功能不全的危险。
（3）妊娠期妇女：①妊娠期妇女用药可导致羊水过少，进而引起胎儿肺发育不良、骨骼畸形、甚至新生儿死亡，故妊娠期妇女用药需权衡利弊。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为D级。
（4）哺乳期妇女：尚不清楚本药是否能随乳汁排泄，但抗体IgG可进入乳汁，由于本药有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，故应根据本药的半衰期和对母体的重要性两方面来决定是否停止哺乳或停止本药治疗。
【制剂与规格】
注射用曲妥珠单抗 440mg。
贮法：2～8℃下冷藏保存。