地诺单抗（Denosumab）
【商品名】
地诺单抗。
【药理】
1.药效学
核因子κB受体活化因子配体（RANKL）为一种跨膜或可溶性蛋白质，为破骨细胞的形成、功能、存活所必需。本药可与RANKL结合，阻止RANKL激活其在破骨细胞表面及破骨前体细胞表面的受体（RANK），抑制破骨细胞的形成、功能、存活，从而降低骨吸收，增加骨皮质及骨小梁的骨量和骨强度。
2.药动学
Prolia：单次皮下注射给予空腹至少12小时的健康男性和女性志愿者（年龄范围18～64岁）本药60mg，平均血药峰浓度（Cmax）为6.75μ／ml，达峰时间（Tmax）中值为10日（范围3～21日）。16周时平均浓度－时间曲线下面积为316（μg·d）／ml。达Cmax后，血药浓度在4～5个月内逐渐下降，平均半衰期为25.4日。多次给药（一次60mg，每6个月1次）后无蓄积，药动学无改变。结合抗体的形成对本药的药动学无影响。
Xgeva：多次皮下注射本药一次120mg，每4周1次，6个月达稳态，平均稳态血药谷浓度为（20.5±13.5）μg／ml，蓄积率为2.8倍。皮下注射本药一次120mg，每4周1次，于治疗的第一个月的第8日和第15日再给予120mg，在首剂量后第8日、第15日和第30日的平均血药谷浓度分别为（19.0±24.1）μg／ml、（31.6±27.3）μg／ml和（36.4±20.6）μg／ml，3个月达稳态，平均稳态血药谷浓度为（23.4±12.1）μg／ml，平均半衰期为28日。
【临床应用】
1.用于治疗有骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松症（FDA批准适应证）
2.用于治疗男性骨质疏松症（FDA批准适应证）。
3.用于治疗接受雄激素去势治疗的男性前列腺癌患者的骨质流失（FDA批准适应证）。
4.用于治疗接受芳香化酶抑制药辅助治疗的女性乳腺癌患者的骨质流失（FDA批准适应证）。
5.用于预防实体瘤骨转移患者的骨骼相关事件（FDA批准适应证）。
6.用于治疗不可切除的或手术切除可能导致严重并发症的成人及骨骼发育成熟的青少年的骨巨细胞瘤（FDA批准适应证）。
7.用于二膦酸盐类药难以治疗的恶性肿瘤性高钙血症（FDA批准适应证）。
8.用于预防绝经后妇女骨质疏松症。
【用法与用量】
成人
·治疗骨质疏松症、骨质流失
·皮下注射 Prolia：推荐剂量为一次60mg，每6个月1次。同时，每日应给予钙1000mg和维生素D至少400U。
·预防实体瘤骨转移患者的骨骼相关事件
·皮下注射 Xgeva：推荐剂量为一次120mg，每4周1次。必要时给予钙和维生素D，以防治低钙血症。
·骨巨细胞瘤
·皮下注射 Xgeva：推荐剂量为一次120mg，每4周1次。治疗第1个月的第8日和第15日再分别给予120mg。必要时给予钙和维生素D，以防治低钙血症。
·恶性肿瘤性高钙血症
·皮下注射 Xgeva：推荐剂量为一次120mg，每4周1次。治疗第1个月的第8日和第15日再分别给予120mg。
·预防绝经后妇女骨质疏松症
·皮下注射 一次60mg，每6个月1次。
·肾功能不全时剂量
不同程度的肾功能损害对本药的药动学无影响，故肾功能损害者无须调整剂量。
儿童
·骨巨细胞瘤
·皮下注射 Xgeva：骨骼发育成熟的青少年的用法用量同成人。
【不良反应】
1.心血管系统
心绞痛、房颤、心内膜炎、高血压。
2.代谢／内分泌系统
高胆固醇血症、低钙血症、低磷血症、低镁血症、低钾血症。上市后还有严重肾功能损害或透析患者使用本药引起血清甲状旁腺素（PTH）水平显著升高的报道。
3.呼吸系统
上呼吸道感染、肺炎、鼻咽炎、咽炎、咳嗽、呼吸困难。
4.肌肉骨骼系统
骨坏死［如颌骨坏死（ONJ）］、非典型股骨转子下及股骨骨干骨折、骨髓炎、骨痛、肌痛、脊柱骨性关节炎、骨重塑抑制、背痛、四肢疼痛、关节痛。
5.泌尿生殖系统
膀胱炎。
6.免疫系统
抗体形成。上市后还有过敏反应（如皮疹、荨麻疹、面部肿胀、红斑）的报道。
7.神经系统
眩晕、坐骨神经痛、失眠、头痛。
8.胃肠道
上腹痛、胀气、胃食管反流病、胰腺炎、腹部感染、牙周脓肿、牙周感染、恶心、腹泻、便秘、食欲减退、呕吐。
9.血液
贫血。
10.皮肤
带状疱疹、皮疹、瘙痒、皮炎、湿疹、丹毒、蜂窝组织炎。
11.眼
白内障。
12.耳
耳部感染。
13.其他
外周水肿、虚弱、疲乏、发热、注射部位反应、流行性感冒。有乳腺、生殖系统、胃肠道新发恶性肿瘤的报道，但与本药的因果关系尚不明确。
【注意事项】
1.用药警示
①本药不用于预防多发性骨髓瘤患者的骨骼相关事件。②本药可引起ONJ，用药期间应注意口腔卫生，并进行适当的预防性的牙科处理，且应避免进行侵入性牙科手术。若必须进行侵入性牙科手术应考虑停药。③用药期间出现大腿、腹股沟疼痛，应怀疑有非典型骨折的发生，并进行评估。如出现非典型股骨骨折，还应评估对侧肢体骨折的症状和体征。根据个体情况，权衡利弊后可考虑停药。
2.禁忌证
①对本药过敏者。②低钙血症患者。③妊娠期妇女（Prolia）（以上均选自国外资料）。
3.慎用
尚不明确。
4.不良反应的处理方法
①若出现严重感染，应评估是否需继续用药。②若出现严重皮肤不良反应、肌肉骨骼疼痛，应考虑停药。③若出现过敏反应，应永久停药，并给予适当的治疗。④若出现或疑似出现ONJ，应给予治疗，但过多牙科手术可使其恶化。
5.用药前后及用药时应当检查或监测
①用药期间应监测血清钙水平［尤其是初始治疗的第1周（Xgeva）或治疗的最初14日内（Prolia）］，易患低钙血症和矿物质代谢紊乱的患者（如有甲状旁腺功能减退史、甲状腺手术、甲状旁腺手术、吸收不良综合征、小肠切除术、严重肾功能损害或透析患者）还应监测其他矿物质水平（如血清磷、血清镁）。②用药前和用药期间应进行口腔检查。
6.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚不明确，故不推荐儿童使用本药（治疗骨骼发育成熟的青少年的骨巨细胞瘤除外）。
（2）老人：尚未观察到65岁及65岁以上老年患者与年轻患者用药的安全性或有效性存在总体差异，但不排除部分老年患者对本药具有更高的敏感性。
（3）妊娠期妇女：①本药在妊娠中、晚期对胎儿的影响可能更大，因通过胎盘的量随妊娠进程而增加，妊娠晚期转运量最大。②不建议育龄妇女使用Xgeva期间发生妊娠。妊娠期妇女禁用Prolia。③育龄妇女用药期间和停药后至少5个月内应采取高效的避孕措施。④美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为D级（Xgeva）或X级（Prolia）。
（4）哺乳期妇女：本药是否随人类乳汁排泄尚不明确，但动物试验表明本药可随食蟹猴乳汁排泄，哺乳期妇女应停药或停止哺乳。
（5）特殊疾病状态：①免疫系统受损的患者：此类患者使用本药可能增加发生严重感染的风险，故用药时应权衡利弊。②严重肾功能损害（肌酐清除率＜30ml／min）或透析患者：以上患者使用本药可增加发生低钙血症的风险，用药时应权衡利弊。若需使用，应给予足够的钙和维生素D以维持钙水平。③低钙血症患者：本药可能加重低钙血症，故此类患者使用本药前应先纠正低钙血症，并监测钙水平，必要时给予钙、镁和维生素D。
【制剂与规格】
地诺单抗注射液 ①Prolia：1ml：60mg。②Xgeva：1.7ml：120mg。
贮法：避光，2～8℃保存，不得冷冻或振摇。从冷藏室取出后，应保存于25℃以下，且应于14日内使用。