舒尼替尼（Sunitinib）
【商品名】
舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼、索坦。
【药理】
1.药效学
本药为一种多靶向酪酸激酶抑制药，能减少肿瘤细胞增殖和血管生成。本药靶向多个受体酪氨酸激酶（RTK），包括血小板源生长因子受体－α（PDGFR－α）、血小板源生长因子受体－β（PDGFR－β）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（SCFR）、Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）、集落刺激因子受体1型（CSF－1R）和胶质细胞源性神经营养因子受体（RET）。本药通过抑制上述RTK，从而预防肿瘤生长、病理性血管生成和癌转移进展。Ⅰ期剂量渐增试验表明，本药在晚期恶性实体瘤患者中能诱导肿瘤萎缩和肿瘤坏死。
2.药动学
本药口服后，经6～12小时达血药峰浓度。一日口服50mg剂量的曲线下面积（AUC）为1113（ng
·h）／ml，食物对生物利用度无影响。蛋白结合率为95%，主要代谢物的蛋白结合率为90%，分布容积为2230L。本药及其活性代谢物主要在肝脏经CYP 3A4广泛代谢。16%经肾排泄，61%随粪便排出。人种、性别、体重、肌酐清除率或按东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分标准评定的体力状态对本药及其活性代谢物的药动学无临床相关性影响。总体清除率为34～62L／h。母体化合物和活性代谢物的消除半衰期分别为40～60小时和80～110小时。
【临床应用】
1.用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）。
2.用于不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。
3.用于进行性、分化良好的晚期胰腺神经内分泌肿瘤或转移瘤（FDA批准适应证）。
4.用于治疗晚期甲状腺癌。
5.用于治疗非胃肠道间质软组织肉瘤。
【用法与用量】
成人
·胃肠间质瘤、晚期肾细胞癌
·口服给药 一次50mg，一日1次，连用4周，随后停药2周为一周期。可与或不与食物同服。根据患者安全性和耐受性，必要时可按12.5mg为梯度单位增加或减少剂量。
【不良反应】
1.心血管系统
高血压、左心室功能不全、左室射血分数（LVEF）下降、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、室性心律失常、心房颤动、心动过缓、心动过速、心肌病、心包积液、血肌酸磷酸激酶升高。
2.代谢／内分泌系统
低钾血症、高钾血症、高钠血症、低钠血症、低钙血症、高钙血症、低血糖、高血糖、血三酰甘油升高、血促红细胞生成素升高、低磷酸盐血症、甲状腺功能减低、甲状腺炎、甲状腺功能亢进、血甲状腺刺激激素升高、肾上腺功能不全。
3.呼吸系统
咳嗽、呼吸困难、上呼吸道炎症、支气管炎、鼻干、鼻痛、鼻出血、鼻炎、咯血、间质性肺病、肺水肿、肺活量下降、肺栓塞、呼吸气体交换障碍，还可出现放疗回忆性肺炎。
4.肌肉骨骼系统
骨骼肌肉痛、肌痛、背痛、关节痛、肢体疼痛、尾骨痛、腹股沟痛、关节炎、肌肉骨骼强直、肌肉无力，还可出现横纹肌溶解。
5.泌尿生殖系统
血肌酸酐升高、高尿酸血症、肌酐激酶异常、血尿素升高、蛋白尿、脓尿、色素尿、肉眼血尿、肾病综合征、急性肾衰竭、肾积水、泌尿道感染、生殖系统出血、月经过多。
6.神经系统
头痛、眩晕、意识丧失、感觉减退、周围感觉神经病、记忆损害、嗜睡、可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）、癫痫。
7.精神
失眠、抑郁。
8.肝脏
血胆红素升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、血乳酸脱氢酶升高、血碱性磷酸酶升高、肝衰竭。
9.胃肠道
腹泻、恶心、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、胃肠胀气、嗳气、畏食、口干、味觉改变、口痛、舌痛、牙龈炎、牙周炎、牙脓肿、唇炎、黏膜炎、口腔炎、口腔出血、胃食管反流病、反流性食管炎、吞咽困难、脂肪酶升高、高淀粉酶血症、胰腺炎、肠胃炎、胃溃疡出血、痔、肛门瘘，还可出现胃肠道穿孔、直肠出血。
10.血液
出血、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、单核细胞减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多、血红蛋白异常、低蛋白血症、静脉血栓形成，还可出现血栓性微血管病。
11.皮肤
皮疹、皮炎、红斑、皮肤剥脱、痤疮、紫癜、湿疹、瘙痒、手足综合征、皮肤颜色改变、皮肤发黄、皮肤干燥、指甲异常、过度角化症、水疱、多汗、皮肤糜烂、皮肤色素脱失、皮肤疼痛、血管角质瘤、毛囊炎、皮下组织出血、皮下结节、发色改变、脱发、甲沟炎，还可出现指甲下出血、伤口出血。
12.眼
睑腺炎、结膜炎、结膜出血、黄斑水肿、眼分泌物异常、泪管异常、卡他症状、视物模糊、视觉障碍。
13.耳
慢性中耳炎、耳鸣。
14.其他
C－反应蛋白升高、氧分压下降、二氧化碳增高、疲劳、乏力、虚弱、发热、体重减轻、体重升高、寒战、外周水肿、脱水、损伤愈合不良、腹水、病毒感染、癣感染、蜂窝织炎、胸腔积液、胸痛、发音困难、缺氧，还有出现肿瘤溶解综合征的个案报道。
【注意事项】
1.特别警示
在临床试验和上市后发现本药有肝毒性，且可能较严重（FDA药品说明书－苹果酸舒尼替尼胶囊）。
2.用药警示
①治疗前12个月内发生心脏事件，如心肌梗死（包括严重或不稳定性心绞痛）、冠状动脉或外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性缺血发作、肺栓塞的患者，尚不明确其发展为药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高，建议权衡利弊后再使用本药。此类患者接受本药治疗时，应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征，也应考虑进行基线和定期LVEF评估。对于没有心脏危险因素的患者，应考虑进行基线射血分数的评估。②甲状腺功能低下的患者在接受本药治疗之前应给予相应的标准治疗。
3.禁忌证
对本药过敏者。
4.慎用
①有QT间期延长病史的患者。②服用抗心律失常药物的患者或有相关基础心脏疾病患者。③心动过缓患者。④电解质紊乱的患者。
5.不良反应的处理方法
①绝大多数不良反应为1或2级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和（或）终止用药得以控制。②癫痫和有RPLS相关症状或体征的患者，如出现高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变和视力丧失（包括皮质性盲），应先进行医学处理，包括控制血压，并建议暂时停用本药。此后，可根据判断考虑恢复治疗。③如果患者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状，应停止本药的治疗。④如果患者的射血分数小于50%以及低于基线20%，但没有充血性心力衰衰的临床表现，则应减少本药剂量或停药。如果患者出现充血性心力衰竭的临床表现时，应停用本药。⑤如果患者出现严重高血压可暂时停用本药，一旦高血压受控，可重新使用。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
①在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数、血小板计数、血生化（包括血磷）。②对于经历应激（如手术、创伤或严重感染）的患者，用药前应监测肾上腺功能。③用药前监测甲状腺功能。④对高血压患者进行血压监测。
5.治疗期间定期监测
心电图和电解质（镁和钾）。
7.特殊人群
（1）儿童：尚无本药用于儿童患者的安全性和有效性临床研究数据。
（2）老人：临床研究中未发现65岁及65岁以上老年患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在差异。
（3）妊娠期妇女：①本药可通过胎盘，可能存在对胚胎和胎儿发育的不良反应。此外，由于本药可抑制血管生成，而血管生成对胎儿发育至关重要，故妊娠期妇女不应使用本药。育龄妇女用药期间应避孕。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为D级。
（4）哺乳期妇女：本药可分泌入大鼠乳汁中，尚不明确是否分泌入人类乳汁，应权衡药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止用药。
（5）特殊疾病状态：接受大型外科手术的患者：基于预防原因，推荐此类患者暂时停用本药。
【制剂与规格】
苹果酸舒尼替尼胶囊 ①12.5mg。②25mg。③50mg。
贮法：25℃（15～30℃）下保存。