替吉奥（Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium）
【商品名】
替吉奥、爱斯万、氟特嗪、复方替加氟奥替拉西、吉美斯他－替加氟－氧嗪酸钾、维康达。
【药理】
1.药效学
本药可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌皮下移植的生长，可延长小鼠Lewis肺癌和L5178Y转移模型生存时间。
作用机制 本药由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。口服后FT在体内逐渐转化成5－氟尿嘧啶（5－FU）。CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5－FU分解代谢酶－DPD，从而提高来自FT的5－FU的浓度。伴随着体内5－FU浓度的升高，肿瘤组织内5－FU磷酸化产物－5－氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5－FU转化为5－氟核苷酸，从而在不影响5－FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道不良反应。5－FU主要通过其活性代谢产物FdUMP和dUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制DNA的合成。另外，5－FU转化为FUTP并整合至RNA分子，从而破坏RNA功能。
2.药动学
①癌症患者于餐后单次口服本药，剂量为32～40mg／m2，根据血药浓度计算的药代动力学参数如下：替加氟峰浓度（Cmax）（1971.0±269.0）ng／ml、达峰时间（Tmax）（2.4±1.2）小时、曲线下面积［AUC（0～48h）］（28216.9±7771.4）（ng·h）／ml、半衰期（T1／2）（13.1±3.1）小时；5－FU峰浓度（128.5±41.5）ng／ml、达峰时间（3.5±1.7）小时、曲线下面积［AUC（0～48h）］（723.9±272.7）ng·hr／ml、半衰期（T1／2）（1.9±0.4）hr；吉美嘧啶峰浓度（Cmax）（284.6±116.6）ng／ml、达峰时间（Tmax）（2.1±1.2）hr、曲线下面积（1372.2±573.7）（ng·h）／ml、半衰期（3.0±0.5）小时；奥替拉西钾峰浓度（78.0±58.2）ng／ml、达峰时间（2.3±1.1）小时、曲线下面积（365.7±248.6）（ng·h）／ml、半衰期（3.0±1.4）小时。给药后72小时内尿中各成分的累积排泄率分别为：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奥替拉西钾2.2%、代谢物氰尿酸11.4%、5－FU7.4%。口服本药25～200mg后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和5－FU的AUC值和Cmax呈剂量依赖性上升。一日2次，连续28日口服本药32～40mg／m2，分别于第1、7、14、28日测定血药浓度，结果显示血药浓度迅速达稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶迅速减少，表明吉美嘧啶对DPD的可逆性抑制作用增强。大鼠连续7日单用本药或与其他氟嘧啶类药物合用，于末次给药后2小时测定血浆中5－FU的血药浓度。结果显示，与5－FU、替加氟、替加氟－尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5－FU的浓度分别为单用本药组的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，从而有可能使合用组的副作用增加。体外试验显示，本药各成分及5－FU的人血清蛋白结合率分别为：替加氟49%～50%、吉美嘧啶32%～33%、奥替拉西钾7%～10%、5－FU 17%～20%。参与由替加氟转变为5－FU的酶主要是人肝微粒体细胞色素P450（CYP）2A6。动物（大鼠）试验发现本药可经乳汁排泄。②肾功能正常和肾功能轻度损伤患者的AUC值（mean±S.D.）如下：肌酐清除率（Ccr）大于80ml／min时，替加氟、5－FU、吉美嘧啶、奥替拉西钾AUC（0～8hr）分别为（10060±1842）（ng·h）／ml、（541.2±174.8）（ng·h）／ml、（977.8±327.9）（ng·h）／ml、（155.7±97.5）（ng·h）／ml；Ccr为50～80ml／min时，替加氟、5－FU、吉美嘧啶、奥替拉西钾AUC（0～8hr）分别为（11320±2717）（ng·h）／ml、（812.4±244.9）（ng·h）／ml、（1278.0±306.6）（ng·h）／ml、（458.2±239.7）（ng·h）／ml。
【临床应用】
用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
【用法与用量】
成人
·口服给药 ①根据体表面积决定首次剂量。体表面积小于1.25m2：首次剂量（按替加氟计）一次40mg；体表面积大于等于1.25m2且小于1.5m2：首次剂量（按替加氟计）一次50mg；体表面积大于等于1.52：首次剂量（按替加氟计）一次60mg；一日2次。早晚餐后口服，连续给药28日，休息14日，为一治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。②可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为一次75mg。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为一次40mg。连续口服21日、休息14日，给药第8日静脉滴注顺铂60mg／m2，为一治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。
【不良反应】
1.胃肠道
恶心、呕吐、腹泻。
2.血液
白细胞减少、血小板减少。
【注意事项】
1.特别警示
①本药仅可用于有必要使用本药的肿瘤患者。②与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同，本药的剂量限制毒性（DLT）是骨髓抑制。③本药有可能导致重度肝功能异常，如急性重型肝炎。若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退等症状，须严密观察。若发现黄疸（巩膜黄染），须立即停药，并采取相应措施。④本药不得与其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药、含氟尿嘧啶类药物的化疗方案［如亚叶酸盐／替加氟－尿嘧啶（UFT）联合化疗］、抗真菌药氟胞嘧啶等合用，因可能导致严重造血功能障碍等不良反应。⑤本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用，因可能导致严重造血功能障碍等不良反应，部分患者可危及生命。
2.禁忌证
①对本药组成成分有严重过敏史的患者。②重度骨髓抑制患者（可能会加重骨髓抑制）。③重度肾功能异常的患者［因5－FU分解代谢酶抑制药（吉美嘧啶）随尿排泄明显降低时可能导致5－FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应］。④重度肝功能异常的患者（可能会加重肝功能异常）。⑤妊娠或有可能妊娠的妇女。
3.慎用
①骨髓抑制患者（可能会加重骨髓抑制）。②肾功能异常的患者［因5－FU分解代谢酶抑制药（吉美嘧啶）随尿排泄明显降低时可能导致5－FU的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应］。③肝功能异常患者（可能会加重肝功能异常）。④有感染性疾病的患者（感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重）。⑤糖耐量异常的患者（可能会加重糖耐量异常）。⑥有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者（可能导致症状加重或病情进展）。⑦有心脏病或心脏病病史的患者（可能会加重症状）。⑧有消化性溃疡或出血的患者（可能会加重症状）。⑨老年患者。
4.用药前后及用药时应当检查或监测
每次化疗开始前须检查血常规及肝肾功能，化疗期间至少每2周检查1次。
5.特殊人群
（1）儿童：低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用本药的安全性尚未得到验证（尚无临床资料）。如儿童必须使用本药，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生。
（2）妊娠期妇女：妊娠或可能妊娠的妇女禁用本药（妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用）。
（3）哺乳期妇女：哺乳期妇女使用本药时应停止哺乳。
【制剂与规格】
替吉奥胶囊 ①20mg（替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg、奥替拉西钾19.6mg）。②25mg（替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg、奥替拉西钾24.5mg）。
贮法：室温、密闭保存。