左亚叶酸钙（Calcium Levofolinate）
【商品名】
左亚叶酸钙、盖世复力、同奥欣、左旋亚叶酸钙。
【药理】
1.药效学
亚叶酸是四氢叶酸（THF）的5－甲酰衍生物的非对映异构体混合物，其生物活性物质为左旋体。亚叶酸能够增强氟嘧啶（如氟尿嘧啶）在肿瘤治疗中的疗效和毒性作用。氟尿嘧啶在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，结合并抑制胸苷酸合成酶。亚叶酸在体内较易转化成5，10－亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强对该酶的抑制作用。此外，亚叶酸还能抵消抑制二氢叶酸还原酶的盐酸拮抗药（如甲氨蝶呤）的治疗效果和毒性。
2.药动学
国内药动学研究中，静脉滴注不同剂量本药（100mg、200mg、300mg加入100ml生理盐水中）后，血药峰浓度、曲线下面积与给药剂量呈线性关系，血药浓度数据符合一室开放模型。血药峰浓度分别为（7223±1242）ng／ml、（15723±2580）ng／ml、（22857±4035）ng／ml，表观分布容积分别为（6.17±1.09）L、（5.98±1.17）L、（6.06±1.15）L，曲线下面积分别为（10820±1686）（ng·h）／ml、（22329±3982）（ng·h）／ml、（32689±5831）（ng·h）／ml，消除半衰期分别为（0.75±0.05）小时、（0.73±0.05）小时、（0.72±0.07）小时，平均滞留时间（MRT）分别为（1.30±0.04）小时、（1.31±0.03）小时、（1.29±0.04）小时。
日本进行的人体药动学研究显示，健康受试者静脉滴注本药125mg／m2 2小时，血药浓度为1.7μg／ml，半衰期为0.67小时。肿瘤患者静脉滴注本药125mg／m2和250mg／m2 2小时，血药浓度分别为9.7μg／ml和25.9μg／ml，半衰期分别为0.92小时和1.17小时。血浆中代谢产物（S－5－CH3－THF）的血药浓度及曲线下面积与左亚叶酸呈相关性。健康受试者给药24小时后左亚叶酸或S－5－CH3－THF的尿中排泄率分别为46.4%和31.8%。
【临床应用】
1.与氟尿嘧啶合用，治疗胃癌和结肠直肠癌。
2.用于大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤后的中毒解救（FDA批准适应证）。
【用法与用量】
成人
·胃癌、结肠直肠癌
·静脉滴注 本药100mg加入生理盐水100ml中滴注1小时，之后予以氟尿嘧啶375～425mg／m2滴注4～6小时。
【不良反应】
1.心血管系统
充血性心力衰竭、心肌梗死、胸痛、胸内苦闷感、室性期前收缩、心电图异常（ST段升高，T波倒置等）。静脉给药时可能引起血管痛、血栓性静脉炎。
2.代谢／内分泌系统
尿糖、耐糖能力异常、低钙血症、低钾血症、低钠血症。
3.呼吸系统
间质性肺炎、呼吸困难。
4.肌肉骨骼系统
肌肉痛。
5.泌尿生殖系统
急性肾功能不全、肾病综合征、蛋白尿、血尿、血尿素氮（BUN）升高、肌酸酐升高。
6.神经系统
锥体外系症状、语言障碍、运动失调、眼球震颤、意识障碍、颜面麻痹、记忆力降低、痉挛、健忘、尿失禁、麻木、眩晕、倦怠感、头重感、头痛、末梢神经障碍、大脑白质脑症（初期步态蹒跚、四肢末端麻木、舌不灵活等）、感觉神经毒性、运动神经毒性。
7.肝脏
黄疸、重症肝炎、肝硬化、总胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、碱性磷酸酶（ALP）升高、γ－谷氨酰转肽酶（γ－GTP）升高、总蛋白降低、低蛋白血症、低白蛋白血症。
8.胃肠道
口渴、味觉异常、口腔内膜炎、口角炎、齿龈炎、舌炎、胸部灼热、心前区痛、食欲缺乏、腹部饱胀感、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、便血、严重肠炎（出血性肠炎、贫血性肠炎、坏死性肠炎等）、消化性溃疡、急性胰腺炎。
9.血液
骨髓抑制（溶血性贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少）、弥散性血管内凝血（DIC）、白细胞增多、嗜酸粒细胞增多。有氟尿嘧啶类药和其他抗恶性肿瘤药合用诱发急性白血病和骨髓异常增生综合征（MDS）的报道。
10.皮肤
色素沉着、脱毛、脱屑、红斑、皮疹、表皮剥离、角化、糜烂水疱、水肿、潮红、瘙痒感、皮肤黏膜眼综合征（Stevens－Johnson综合征）、中毒性表皮坏死症（Lyell综合征）、光过敏症。
11.眼
流泪、眼充血、眼垢、结膜炎。
12.其他
发热、休克、过敏样反应、鼻出血、手足综合征（手掌、足趾红斑、疼痛性发红肿胀、知觉过敏等）、C反应蛋白（CRP）升高。
【注意事项】
1.用药警示
①联合使用其他化疗或放疗的安全性尚未确立，正在使用其他化疗或放疗的患者及以前用过化疗的患者慎用本药。②本药作为手术后辅助化疗的安全性、有效性尚未确立。③用药期间应充分注意感染、出血倾向的出现或恶化。④生殖年龄的患者必须用药时，应考虑对性腺的影响。
2.禁忌证
①对本药或氟尿嘧啶有严重过敏既往史者。②严重骨髓抑制患者。③腹泻患者。④合并重症感染患者。⑤胸水、腹水多患者。⑥严重心脏疾病或有其既往史者。⑦全身情况恶化患者。
3.慎用
①骨髓抑制患者。②合并感染患者。③心脏疾病或有其既往史者。④肝损害患者。⑤肾损害患者。⑥肝转移患者。⑦消化性溃疡或出血患者。⑧水痘患者。⑨生理功能低下者。⑩高龄者。
4.不良反应的处理方法
出现不良反应时，应减量或停止给药并适当处理。
5.用药前后及用药时应当检查或监测
①严密监测白细胞、血小板计数，给药当日即应检查。②定期检查肝、肾功能。
6.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性尚未确立，不宜使用本药。
（2）老人：高龄者容易出现骨髓抑制、消化道反应（剧烈的腹泻和口腔内膜炎等）、皮肤毒性和神经精神系统毒性，故要注意用药量和用药间隔期，应慎用。
（3）妊娠期妇女：①妊娠或可能妊娠的妇女不宜使用本药。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。
（4）哺乳期妇女：哺乳期妇女用药的安全性尚未确立，不宜使用本药。
（5）特殊疾病状态：生理功能低下患者：此类患者容易出现骨髓抑制、消化道反应（剧烈的腹泻和口腔内膜炎等）、皮肤毒性和神经精神系统毒性，故要注意用药量和用药间隔期，应慎用。
【制剂与规格】
注射用左亚叶酸钙 ①25mg（以左亚叶酸计）。②50mg（以左亚叶酸计）。③150mg（以左亚叶酸计）。
贮法：遮光，密闭保存。