索拉非尼（Sorafenib）
【商品名】
索拉非尼、多吉美、甲苯磺酸索拉非尼、索雷弗尼。
【药理】
1.药效学
本药为细胞内和细胞表面多种激酶的抑制药，可抑制肿瘤细胞增殖、肿瘤血管形成。其作用机制为：①抑制肿瘤生长：Raf激酶为丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，为Ras蛋白的下游效应分子，可激活Raf／MEK／ERK信号传导路径，介导细胞增殖、分化和转化。本药通过抑制Raf激酶，特异性抑制Raf－1（C－Raf）、野生型和突变型B－Raf活性，从而直接抑制肿瘤生长。②抑制肿瘤血管形成：通过抑制磷酸化作用而阻断新生血管形成和肿瘤进展中一些受体酪氨酸激酶［包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）－2、VEGFR－3、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、FLT－3、c－KIT及p38～α］的活化。此外，本药抑制参与控制内皮凋亡的Raf－1和B－Raf活性，也可影响血管形成。
2.药动学
本药口服给药后，达峰时间为3小时，用药7日后达稳态血药浓度。多次口服后（一次400mg，一日2次）峰浓度为9.35～9.9mg／L，0～12小时曲线下面积（AUC）为71.7～82.7（mg·h）／L，平均峰浓度与AUC的升高不呈线性关系。与服用口服溶液相比，服用片剂的生物利用度为38%～49%。进食高脂食物可使生物利用度降低29%。血浆蛋白结合率为99.5%。药物经肝脏广泛代谢，主要通过CYP 3A4介导的氧化代谢及UGT 1A9介导的葡糖醛酸化代谢。目前已知本药有8种代谢产物，其中有5种可在血浆中检测到，血浆中主要代谢产物为吡啶N－氧化物（体外活性）。本药19%以糖苷酸化代谢产物的形式经肾脏排泄，尿中未发现本药原形；77%随粪便排出，其中51%为原形药物。消除半衰期为25～48小时。
【临床应用】
1.用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌。
2.用于治疗不能手术或远处转移的原发性肝细胞癌。
3.用于晚期甲状腺癌。
4.用于复发性或转移性血管肉瘤。
5.用于难治性胃肠道间质瘤。
【用法与用量】
成人
·晚期肾细胞癌、原发性肝细胞癌
·口服给药 推荐剂量为一次400mg，一日2次。最高剂量为一次800mg，一日2次。空腹或伴低脂、中脂饮食服用。
·肾功能不全时剂量
轻度、中度或不需要透析的重度肾功能不全者，无须调整剂量。尚无透析患者的用药研究数据。
·肝功能不全时剂量
轻度（Child－Pugh分级为A级）或中度（Child－Pugh分级为B级）肝功能不全者，无须调整剂量。尚无重度（Child－Pugh分级为C级）肝功能不全者的用药研究数据。
·老年人剂量
老年人（65岁以上）无须调整用药剂量。
·毒性状态时剂量
1.如出现不良反应需暂时中断或减量治疗，剂量可减至一次400mg，一日1次。
2.对皮肤毒性的处理，建议采用如下剂量调整：①1级（麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛性水肿、红斑或四肢不适但不影响正常活动）：继续本药治疗，并给予局部治疗以缓解症状。②2级［痛性红斑、四肢水肿和（或）不适可影响活动］，初次出现以上症状，继续本药治疗，并给予局部治疗以缓解症状。如7日内无改善，或又出现第2次或第3次，应中断治疗，直至毒性作用缓解至0级或1级。重新开始治疗时需减量为一次400mg，一日1次或隔日1次。如出现第4次，需停止治疗。③3级（湿性脱屑、溃疡、大水疱形成、四肢严重疼痛或不适导致不能工作或日常生活）：第1次或第2次出现，应中断治疗，直至缓解为0级或1级。重新开始治疗时需减量为一次400mg，一日1次或隔日1次。如出现第3次，需停止治疗。
【不良反应】
1.心血管系统
高血压、心肌缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭、猝死。还可出现高血压危象、急性缺血性心脏病、心律失常、血栓栓塞性疾病、QT间期延长。
2.代谢／内分泌系统
低磷血症、低钠血症、高尿酸血症。还可出现低白蛋白血症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症。
3.呼吸系统
呼吸道出血、鼻溢、肺部感染、气促、呼吸困难。还可出现间质性肺疾病、肺出血。
4.肌肉骨骼系统
关节痛、肢体疼痛、肌痛、骨痛、背痛。还可出现骨无菌性坏死。
5.泌尿生殖系统
勃起功能障碍、男性乳房发育。还可出现急性肾衰竭。
6.免疫系统
过敏反应。
7.神经系统
头痛、晕厥、眩晕、外周感觉神经病变、运动神经病变、可逆性后部白质脑病综合征、脑出血、中枢神经系统缺血、脑病。还可出现一过性脑缺血发作。
8.精神
抑郁。
9.肝脏
黄疸、胆红素升高、碱性磷酸酶短暂升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、胆道感染、高胆红素血症。还可出现药源性肝炎。
10.胃肠道
食欲缺乏、恶心、呕吐、胃肠道出血、口腔炎、口痛、口干、舌痛、吞咽困难、消化不良、胰腺炎、胃肠道穿孔、胃炎、胃食管反流、腹泻、腹痛、腹胀、便秘、血清脂肪酶升高、血清淀粉酶升高。还可出现黏膜炎症。
11.血液
淋巴细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、凝血酶原异常、国际标准化比值（INR）升高、人血白蛋白降低。
12.皮肤
皮疹、手足综合征、脱发、面部潮红、皮肤瘙痒、皮肤干燥、红斑、脱皮、剥脱性皮炎、痤疮、湿疹、多形性红斑、角化棘皮瘤、皮肤鳞状上皮细胞癌。还可出现Stevens－Johnson综合征、毛发过度生长、乳头角化过度、毛囊炎、中毒性表皮坏死松解症（TEN）。
13.耳
耳鸣。
14.其他
疲乏、虚弱、体重减轻、声音嘶哑、脱水、癌痛、发热、流行性感冒症状、多器官功能衰竭、腹水。还可出现水肿、肿瘤溶解综合征、血管神经性水肿。
【注意事项】
1.用药警示
①外科手术患者用药后可能出现伤口愈合并发症，故建议术后暂时中断本药治疗。②对充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、使用已知延长QT间期的药物和电解质紊乱的患者应监测长QT间期。先天性长QT间期综合征患者应避免使用本药。
2.禁忌证
1.对本药严重过敏者。
2.鳞状细胞肺癌患者（联合卡铂和紫杉醇时）（国外资料）。
3.慎用
尚不明确。
4.不良反应的处理方法
①如出现心肌缺血、心肌梗死，应考虑暂时或永久停药。②如出现出血、胃肠道穿孔，应考虑永久停药。③如出现轻至中度高血压，常规的降压药物即可控制，并定期监控血压；如使用降压药物后仍严重或持续高血压或出现高血压危象，应考虑永久停药。④如出现皮肤毒性反应，处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药和（或）对本药进行剂量调整；如皮肤毒性严重或反应持久者应永久停药。
5.特殊人群
（1）儿童：儿童用药的安全性和有效性尚未建立。
（2）老人：老年患者和成年患者使用本药的安全性和有效性无明显差异。
（3）妊娠期妇女：①本药可能导致胎儿损害，包括严重畸形、发育障碍和胎儿死亡，妊娠期妇女应避免使用。育龄妇女在用药期间及停药后至少2周应采取有效的避孕措施。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为D级。
（4）哺乳期妇女：本药是否可进入人类乳汁尚不明确，但可进入到动物乳汁，哺乳期妇女用药应停止哺乳。
【制剂与规格】
甲苯磺酸索拉非尼片 200mg（以索拉非尼计）。
贮法：25℃（15～30℃），干燥处保存。