三氧化二砷（Arsenic Trioxide）
【商品名】
三氧化二砷、纳维雅、亚砷酐、亚砷酸、亚砷酸酐、伊泰达。
【药理】
1.药效学
本药治疗APL的机制尚不明确。体外试验表明，本药可诱导NB4细胞株（一种具有典型APL特征的细胞株）和对全反式维A酸（ATRA）耐药的APL细胞株发生凋亡。其对肿瘤细胞的作用并不依赖维A酸的调节途径。与ATRA和其他化疗药物无交叉耐药现象，对ATRA耐药细胞（AR－2、NBR－1及NB4－360）仍有诱导凋亡作用，对有或无APL基因（PML）－维A酸受体基因（RARα）异常的多种肿瘤细胞系也均有抑制生长及诱导凋亡作用。其机制可能为干扰巯基酶的活性、调控癌相关基因的表达以及阻碍细胞周期的进程等。
本药可显著抑制人肝癌细胞株SMMC－7721细胞生长，其机制与诱导肝癌细胞发生凋亡有关，且凋亡呈剂量依赖性和时间依赖性。细胞周期分析显示，本药在1μg／ml浓度下作用24～72小时，可使细胞生长受阻于G2／M期。经本药处理4日后的食管癌细胞株EC－8712和EC－171，可出现显著的凋亡特征，并表现为剂量依赖性和时间依赖性。
此外，本药对原生质有强烈毒性。与细胞酶系统的巯基（－SH）结合后，可破坏细胞的氧化过程，使组织坏死。接触牙髓组织后，使血管高度扩张充血，形成血栓，导致血管破裂出血；作用于神经末梢，使轴索和髓鞘破坏，最后组织坏死。用于牙髓失活时作用时间短，一般在24～48小时即可使冠部牙髓失活。
2.药动学
本药静脉给药后广泛分布于各组织。停药时检测组织中砷的含量，由高到低依次为：皮肤、卵巢、肝、肾、脾、肌肉、睾丸、脂肪、脑组织等。停药4周后，脑组织中砷含量有所增加，皮肤含量与停药时基本相同，其他组织中砷含量均有所下降。
APL患者静脉滴注本药10mg后，4小时达血药峰浓度（0.94±0.37）mg／L，曲线下面积（AUC）为（7.25±0.97）（mg·h）／L，分布容积为（3.83±0.45）L，分布半衰期为（0.89±0.29）小时。总清除率为（1.43±0.17）L／h，消除半衰期为（12.13±3.31）小时。连续给药期间，每日尿排砷量为每日给药量的1%－8%，而指（趾）甲和毛发砷蓄积明显增加，可达治疗前的5～7倍。停药后，尿排砷量和末梢蓄积的砷则逐渐下降。1～2个月尿排砷量可下降25%～75%。
肝癌患者静脉滴注本药10mg后，AUC为（1.55±0.98）（mg·h）／L，分布半衰期为（0.0711±0.0272）小时，消除半衰期为（23.936±18.384）小时。与治疗APL时的消除半衰期相比明显延长，且个体差异大。
【临床应用】
1.用于急性早幼粒细胞白血病（APL）、原发性肝癌晚期。
2.用于骨髓增生异常综合征（MDS）。
【用法与用量】
成人
·APL
·静脉滴注 一次5～10mg或7mg／m2，一日1次，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml稀释后滴注3～4小时。4周为一疗程，间歇1～2周，也可连续用药。
·原发性肝癌晚期
·静脉滴注 一次7～8mg／m2，一日1次，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml稀释后滴注3～4小时。2周为一疗程，间歇1～2周后可进行下一疗程。
儿童
·APL
·静脉滴注 一次0.16mg／kg，用法同成人。
【不良反应】
1.心血管系统
可见心悸、胸闷、心电图改变（包括窦性心动过速、ST段下移、T波倒置或低平、PR间期延长、完全性房室传导阻滞，多为可逆性；尚有QT间期延长及在此基础上的室性心律失常）。还可出现室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、心包积液。
2.代谢／内分泌系统
可见体重增加、胸膜渗出、心包渗出、颜面水肿。还可出现酸中毒、低钾血症、低镁血症、低钙血症、高钾血症、高血糖症、水肿。
3.呼吸系统
可见咳嗽、鼻出血、低氧血症、肺炎。
4.肌肉骨骼系统
可见关节或肌肉酸痛。还可出现肌无力、骨痛。
5.泌尿生殖系统
可见血尿素氮升高，少见急性肾衰竭，一般停药后可恢复。
6.神经系统
在用药后10～20日可出现多发性神经炎和多发性神经根炎，尚可见一过性脑血管痉挛性头痛。还可见头晕、疲劳、周围神经感觉异常、震颤、抽搐、昏迷，也有引起假性脑瘤（PTC）和脑梗死的个案报道。
7.肝脏
可见天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、γ－谷氨酞转肽酶（γ－GT）升高、血清胆红素升高、黄疸，停药后肝功能可恢复正常。还可见碱性磷酸酶，尚有出现门静脉高压、严重肝中毒的个案报道。
8.胃肠道
可见恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛、腹泻、腹胀等。还可出现便秘。
9.血液
可见外周血白细胞增多（为异常中幼粒细胞），此时可出现类似维甲酸综合征的表现。白细胞过多可引起弥散性血管内凝血（DIC）或加重DIC、纤溶亢进、脑血管栓塞引起脑出血、肺血管栓塞导致呼吸窘迫综合征、浸润症状加重（如视力下降、骨关节疼痛及尿酸肾病）。还可出现贫血、血小板减少、中性粒细胞减少。
10.皮肤
可见皮肤干燥、红斑、色素沉着、丘疹、指尖麻木。还可出现瘙痒、面部潮红、手掌角质化、皮炎、皮下瘀斑、脱发、Stevens－Johnson综合征。
11.其他
①可见过敏反应，注射部位疼痛、红斑、水肿。②尚可出现维A酸－APL综合征，表现为发热、呼吸困难、体重增加、肺部浸润、胸膜或心包积液。
【注意事项】
1.特别警示
①本药可引起致命的维A酸－APL综合征（FDA药品说明书－三氧化二砷注射液）。②本药可致QT间期延长和完全性房室传导阻滞，以及致命的尖端扭转型室性心动过速（FDA药品说明书－三氧化二砷注射液）。③使用本药前应检查12导联心电图、电解质（钾、钙、镁）和肌酸酐，纠正存在的电解质紊乱。若可能，应停用其他可延长QT间期的药物（FDA药品说明书－三氧化二砷注射液）。
2.用药警示
①用药期间，应避免使用含硒药品及食用含硒食品。②本药开封后应立即使用，未用部分应弃去。③本药不宜与能导致电解质异常的药物（利尿药、两性霉素B）合用。
3.禁忌证
①对本药或其他砷剂过敏者。②严重肝、肾功能不全者。③长期接触砷或有砷中毒者。④妊娠期妇女。
4.慎用
①心电图严重异常（包括QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和APL分化综合征）或已有心血管疾病者（尤其是心力衰竭、高血压或心脏传导异常）。②轻至中度肝、肾功能不全者。③糖尿病患者（国外资料）。④周围神经病或有此疾病史者（国外资料）。⑤低钾血症、低镁血症或同时使用排钾利尿药的患者（国外资料）。
5.不良反应的处理方法
①用药期间若出现外周血白细胞过高，可酌情选用白细胞单采分离，或应用羟基脲、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷等化疗药物。②若出现肝、肾功能异常，应及时给予对症和支持治疗，密切观察病情，必要时停药。如肝功能异常是因白血病细胞浸润所致，可在保肝治疗的同时使用本药。③若出现其他不良反应，可对症治疗，严重时可停药观察。
6.用药前后及用药时应当检查或监测
治疗前，应检查心电图、血清电解质（钾、钙、镁）、肌酸酐水平。治疗期间，每周至少1次检查心电图，每周至少2次检测电解质、血常规、凝血功能。
7.特殊人群
（1）儿童：尚无儿童用药引起异常情况的报道，但儿童不宜将本药作为首选药物。
（2）老人：尚无老年患者用药引起异常情况的报道。
（3）妊娠期妇女：①妊娠期妇女禁用。②美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为D级。
（4）哺乳期妇女：本药可分泌入乳汁，可能对哺乳婴儿产生危害，哺乳期妇女用药时不宜哺乳。
【制剂与规格】
亚砷酸注射液 ①5ml：5mg。②10ml：10mg。
亚砷酸氯化钠注射液 10ml（三氧化二砷10mg、氯化钠90mg）。
贮法：遮光，密闭保存，避免冰冻。
注射用三氧化二砷 ①5mg。②10mg。
贮法：密闭保存。