病因和发病机制

致病基因位于第4对常染色体短臂16.3的亨廷素基因，该基因正常编码的蛋白为亨廷素，一种可溶性细胞质和细胞膜结合蛋白，NH2端含有6～36个谷酰胺重复序列，其功能不清，出现在细胞质、树突和神经细胞的轴突，在纹状体亨廷素出现在中等大小的神经细胞，结合到突触小泡膜和微管，可能和突触小泡的运输相关。在病人此基因发生动态突变，在基因的近端翻译区出现CAG（A-腺嘌呤）三核苷酸串联重复序列发生不稳定地异常扩展，导致亨廷素出现一个加长的NH2多谷酰胺链，正常人扩展的数目在11～35之间。36～39之间可能发病，超过40肯定发病，成年人一般在40～55之间，在儿童亨廷顿舞蹈病超过70，个别病人超过100。亨廷顿舞蹈病发病呈现出逐代加重和发病年龄提前的趋势，称为遗传早发现象，同样的情况也普遍见于其他三核苷酸重叠病，这是三核苷酸重复序列逐代加长的结果。通常而言，重叠的数目和发病年龄以及死亡的年龄相关，三核苷酸重复序列越长，临床发病越早，症状也越严重。(https://www.daowen.com)

虽然基因突变点已经明确，但亨廷顿病发病机制还是不明确，有关发病机制的主要理论是脂质过氧化导致能量代谢的异常，后者进一步引起细胞的兴奋毒性和凋亡。在病人亨廷素和泛素一起出现在纹状体和皮质的神经细胞内包涵体和营养不良的轴突内，但亨廷素和这些发病因素存在什么关系以及通过什么途径导致神经细胞凋亡还不明确。其可能的途径是：①通过亨廷素的细胞毒性导致不同部位的神经细胞变性；②亨廷素和甘油醛3.磷酸脱氢酶结合导致能量代谢异常，出观尾状核线粒体呼吸链酶复合体Ⅱ/Ⅲ活性降低，后者进一步导致选择性神经细胞凋亡；③亨廷素相关蛋白结合到亨廷素的多谷酰胺链也影响其功能，进一步改变了细胞功能，包括基因翻译的调控、蛋白的相互反应、细胞内和核内蛋白运输以及突触小泡的运输。