病例4 抗磷脂抗体综合征与死胎
病例展示
一、患者情况
患者，女，28岁，因试管治疗受孕后胎死宫内，要求明确病因，遂来某三甲医院生殖免疫科就诊。
二、现病史
患者结婚后没有采取避孕措施，未孕2年，月经周期正常，性激素正常，监测卵泡排卵正常，男方精液检查正常。子宫输卵管造影（HSG）提示左侧输卵管通而极不畅，右侧输卵管通畅。输卵管造影后3个月没有怀孕，于外院试管治疗。
在准备试管治疗前的常规检查中发现自身抗β2-糖蛋白1抗体持续增高。外院生殖中心医生在移植当月让患者开始服用小剂量阿司匹林，每天75 mg。移植一次成功，孕后发现D-二聚体增高 （未见报告），开始给予低分子肝素治疗，每天4 100 U。孕12周查NT，结果显示正常。孕15 周查无创DNA，结果显示正常。正常产检，并持续用阿司匹林及低分子肝素。孕22周大排畸检查发现胎死宫内，停用阿司匹林及低分子肝素，并进行了胚胎基因芯片检查，未提示异常结果，未做胎盘病理检查。现外院有5枚胚胎，因担心再次胎死宫内，为求进一步诊治，于2020年7月到某三甲医院生殖免疫科就诊。
三、月经史
12岁初潮，5～6/28～30天，月经量正常，无痛经史。
四、婚育史
与男方均为初婚，否认近亲结婚，0-0-1-0。
五、既往史
否认慢性疾病史，否认手术史，否认药物过敏史。
六、家族史
否认高血压、糖尿病、心梗、脑梗等家族史。
七、查体
妇科检查无异常，身高160 cm，体重58 kg，BMI 24 kg/m2。
八、辅助检查
（1）遗传因素：女方染色体46，XX；男方染色体46，XY；胚胎染色体46，XN。
（2）解剖因素：无生殖道畸形。
（3）感染因素：支原体检查、衣原体检查、HPV 检查、液基薄层细胞学检查（TCT）均无异常。
（4）免疫因素。
狼疮抗凝物比值1.22↑，复查后仍然增高。
抗心磷脂抗体IgG 10.40 GPLU/mL↑，复查后仍然增高。
抗β2-糖蛋白1 抗体IgG 15.00 AU/mL。抗β2-糖蛋白1 抗体Ig M 10.90 AU/mL。
抗核抗体弱阳性。
抗ENA 抗体谱、抗α胞衬蛋白抗体均阴性。
抗双链DNA 抗体、抗单链DNA 抗体均阴性。
外周血淋巴细胞亚群：CD3+ （62.63%），CD3+CD4+ （28.11%），CD3+CD8+ （28.55%），TH/TS（0.98），CD16+CD56+ （23.40%↑），CD19+ （11.59%）。
免疫球蛋白IgG 14.2 g/L，免疫球蛋白Ig M 2.72 g/L↑，免疫球蛋白Ig A 2.66 g/L。
（5）凝血因素。
D-二聚体0.35 mg/L，纤维蛋白降解产物1.3μg/mL。
血小板聚集最大值74.28%。
同型半胱氨酸6.4μmol/L。(https://www.daowen.com)
蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、凝血因子V、纤溶酶原激活抑制物（PAI）均正常。
（6）内分泌因素。
促甲状腺素1.69 mIU/L，游离三碘甲腺原氨酸4.54 pmol/L，游离甲状腺素16.77 pmol/L，甲状腺过氧化物酶抗体＜28.00 U/mL。
口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验：空腹葡萄糖4.4 mmol/L，餐后半小时葡萄糖6.6 mmol/L，餐后1 小时葡萄糖6.4 mmol/L，餐后2小时葡萄糖5.1 mmol/L，餐后3小时葡萄糖4.5 mmol/L。
空腹胰岛素7.40μIU/mL，餐后半小时胰岛素36.97μIU/mL，餐后1小时胰岛素39.48μIU/mL，餐后2小时胰岛素22.36μIU/mL，餐后3小时胰岛素19.39μIU/mL。
总胆固醇4.78 mmol/L，三酰甘油0.97 mmol/L。
（7）其他。
维生素B12 316.00 pg/mL，叶酸9.09 ng/mL，25-羟基维生素D 35 nmol/L，血型不规则抗体阴性。
九、诊疗经过
1.初步诊断
死胎史，抗磷脂抗体综合征。
2.治疗方案
目前外院生殖中心有胚胎5枚，移植前3个月开始服用羟氯喹，早晚各0.1 g，补充维生素D、复合维生素。
移植当月，月经干净后服用阿司匹林早中晚各25 mg，低分子肝素4 100 U/d。
3.治疗经过
服用羟氯喹、维生素D、复合维生素2个月的时候，患者意外怀孕，立即加用阿司匹林早中晚各25 mg、低分子肝素4 100 U/d、泼尼松5 mg/d，继续服用羟氯喹早晚各0.1 g，补充维生素D、钙片、复合维生素。
妊娠顺利，孕22周大排畸检查提示胎儿发育良好，停泼尼松，嘱羟氯喹服用到分娩，阿司匹林服用到孕36周，低分子肝素服用到分娩前24～48小时。
4.妊娠结局
本计划37周5天行剖宫产，患者37周2天出现宫缩，于2021年6月17日，孕37周4天，顺产一健康男婴，体重3 380 g，无产科并发症。
病例讨论
1.死胎与抗磷脂抗体综合征（APS）
死胎对于患者及家属来说是一个严重的不良事件，特别是本病例中的患者经历不孕、试管治疗后死胎。死胎的原因非常复杂，包括胎盘功能异常、胎儿畸形以及母体的因素。其中抗磷脂抗体综合征（APS）是导致死胎的一个重要原因。抗磷脂抗体综合征 （APS）好发于育龄期女性，男女比例为1∶10。抗磷脂抗体综合征 （APS）可以导胎盘血管内血栓形成。孕妇通过胎盘供给胎儿各种营养成分，一旦胎盘血管内形成血栓，这条生命线被切断，胎盘功能差，导致胎儿偏小、羊水过少、脐血流增高、胎盘早剥、妊娠期高血压，严重者胎死宫内。
2.抗磷脂抗体综合征（APS）用药原则
（1）既往无流产史或有一次孕10周内发生的流产，通常以小剂量阿司匹林治疗，这就是第一次进行试管治疗时，医生给予患者75 mg阿司匹林的原因。
（2）对于有2次及以上复发性流产的女性，或者1次以上孕10周后流产者，在小剂量阿司匹林的基础上，确诊妊娠后可给予低分子肝素直至分娩前。本例患者有死胎史，低分子肝素应用到分娩前。
（3）对于有血栓史的复发性流产患者，应在备孕当月就开始抗凝治疗。孕妇生完宝宝后的3 个月内血栓形成的风险较高，因此，抗凝治疗应持续至产后6～12周。
（4）对于常规治疗失败的抗磷脂抗体综合征 （如本病例中经阿司匹林、低分子肝素治疗后发生死胎）、2个以上抗体阳性或者高风险的抗磷脂抗体如狼疮抗凝物增高的患者，可在怀孕前根据病情选择单独应用羟氯喹、糖皮质激素 （本病例中应用泼尼松）或者联合治疗。
3.抗磷脂抗体综合征（APS）女性的分娩计划
（1）抗磷脂抗体综合征 （APS）女性可以自然分娩，选择顺产还是剖宫产，应由产科医生评估后决定。
（2）如果没有其他产科并发症，推荐孕38～39 周计划分娩。
（3）孕期应用低分子肝素、小剂量阿司匹林后，产后出血风险小。本病例中患者因自然临产，停用阿司匹林6天、低分子肝素2天后分娩，未发生产后出血。
4.抗磷脂抗体综合征（APS）与不孕
本病例中患者婚后不孕，按照不孕常见的原因进行筛查，未发现导致不孕的原因，可能与其抗心磷脂抗体及狼疮抗凝物增高有关，也就是不明原因不孕。羟氯喹具有抗感染、免疫调节和抗血小板聚集等特性，可以降低狼疮活性以及抗磷脂抗体的效应，因此患者服用羟氯喹2个月后，免疫状态得到改善，自然怀孕。