病例7 未分化结缔组织病与复发性流产
病例展示
一、患者情况
患者，女，32岁，因2次胎停史要求明确病因，遂来某三甲医院生殖免疫科就诊。
二、现病史
妊娠相关情况如下：
第1次怀孕：2013年，足月顺产一健康女婴。
第2次怀孕：2015年，孕12周胎停。
第3次怀孕：2018年，孕16周胎停。
三、月经史
12岁初潮，月经欠规律，5～6/30～40天，量中等，无痛经史。
四、婚育史
非近亲结婚，1-0-2-1。
五、既往史、家族史
均无特殊。
六、查体
无特殊，身高165 cm，体重61 kg，BMI 22 kg/m2。
七、辅助检查
（1）遗传因素：女方染色体46，XX；男方染色体46，XY。
（2）解剖因素：2020年4月，外院MRI检查未见明显异常。
（3）免疫因素。(https://www.daowen.com)
2次抗体检测：抗心磷脂抗体阴性，抗β2-糖蛋白1抗体阴性，抗核抗体（ASA）2次检测结果分别为＞500 AU/mL和176 AU/mL，抗双链DNA抗体2次检测结果分别为20.00 IU/mL和110.00 IU/mL。
（4）凝血因素：同型半胱氨酸9.5μmol/L，D-二聚体0.06 mg/L，血小板聚集75.35%。
（5）内分泌因素：促甲状腺素1.81 mIU/L，甲状腺自身抗体均正常。胰岛素及血糖正常。
（6）感染因素：支原体检查、衣原体检查、HPV 检查、液基薄层细胞学检查（TCT）均无异常。
（7）其他：叶酸14.66 ng/mL，维生素B12 514.00 pg/mL，25-羟基维生素D 55.50 nmol/L，三酰甘油1.84 mmol/L，总胆固醇5.25 mmol/L。男方精液检查正常。
八、诊疗经过
1.初步诊断
复发性流产-2，血脂代谢异常，未分化结缔组织病？
2.治疗方案
（1）低脂低糖饮食，增肌减脂运动，改善高血脂。
（2）备孕前3个月开始服用羟氯喹，早晚各0.1 g；补充叶酸，每天0.4 mg。
（3）备孕当月阿司匹林早晚各25 mg。排卵后服用泼尼松，每天5 mg；地屈孕酮片早晚各1粒。
3.治疗经过
患者根据治疗方案，备孕前3个月开始服用羟氯喹，早晚各0.1 g；补充叶酸，每天0.4 mg。备孕3个月后自然受孕。孕后复查抗体：抗双链DNA抗体67.00 IU/mL↑，抗核抗体（ASA）118 AU/mL↑。继续服用羟氯喹，早晚各0.1 g；泼尼松，每天5 mg；阿司匹林，早晚各25 mg；补充叶酸，加用低分子肝素每天4 100 U。妊娠顺利，孕12周NT 检查、孕22周大排畸检查均提示胎儿发育良好。孕22周停泼尼松，嘱羟氯喹服用到分娩，阿司匹林服用到孕36周，低分子肝素服用至分娩前48小时，补充钙片和复合维生素。
4.妊娠结局
孕40周1 天顺产一健康女婴，体重3 450 g，孕期无产科并发症。
病例讨论
未分化结缔组织病指具有一种以上结缔组织病的症状或体征，伴一种以上自身抗体（如抗核抗体、抗SSA 抗体等）阳性，但又不符合其他结缔组织病的诊断标准，病程至少在1年以上。未分化结缔组织病看着像结缔组织病，但又不是结缔组织病，类似于结缔组织病的早期阶段，有进一步发展为结缔组织病的可能。未分化结缔组织病在育龄期女性中多见，男女比例为1∶ （4～6），常见症状有关节痛（55%）、雷诺现象（表现为阵发性手指或脚趾苍白、青紫及潮红轮替）、口干眼干（18%）等，部分患者还有乏力、低热、淋巴结肿大等现象。许多育龄期女性什么症状都没有，仅仅因为反复流产到医院检查，结果就发现自身抗体阳性，就像本病例中的这位患者。在复发性流产患者中，未分化结缔组织病较常见，发生不良妊娠结局的风险明显增加。妊娠期单纯自身抗体阳性而无任何症状，也有可能导致不良妊娠结局。未分化结缔组织病进展为系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂抗体综合征 （APS）、干燥综合征、炎症性肌病、硬皮病等的风险随着妊娠时间延长会有所增加。此外，未分化结缔组织病患者在妊娠过程中可能会出现严重并发症，如血小板进行性减少或血栓性血小板减少性紫癜、心肌炎、非特异性间质性肺病、心血管疾病、血管炎、心包填塞、肝损害等。因此如果检查发现自身抗体阳性，一定不要掉以轻心，特别是有生育计划的女性，一定要在风湿科医生的协助下明确病情后再备孕。
目前，未分化结缔组织病相关复发性流产的治疗以无致畸性的免疫抑制剂联合抗凝药物为主，如糖皮质激素、羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素等。常用免疫干预药物有糖皮质激素和羟氯喹。多数未分化结缔组织病患者在孕前和妊娠期仅有自身抗体异常，无明显临床症状。妊娠期每天口服泼尼松5～10 mg，可提高胚胎着床率，并延缓未分化结缔组织病进展为某种特定结缔组织病的进程，还可以改善患者的妊娠结局。羟氯喹为治疗未分化结缔组织病最常用的药物，具有抗感染、调节免疫反应、阻断炎症因子合成及抑制补体相关免疫反应的作用。羟氯喹可延缓20%的未分化结缔组织病进展为某种特定结缔组织病的进程。羟氯喹可抑制血小板聚集，阻断血浆黏滞度的增加，降低妊娠期血栓的发生率，提高活产率及避免不良妊娠结局的发生。需要注意的是，由于抗SSA 抗体、抗SSB抗体容易通过胎盘，建议备孕期和 （或）孕早期尽早使用羟氯喹。羟氯喹起效缓慢，需用药2～3个月方可起作用，因而可考虑于备孕期开始用羟氯喹，待病情稳定后再怀孕，且妊娠期无须定期监测羟氯喹血药浓度。