治 疗 方 法
一、手术
【结肠切除术+区域淋巴结清扫】为结肠癌的标准术式。有遗传性非息肉病性大肠癌（hereditary nonpoly posis colorectal cancer，HNPCC）或明显的结肠癌家族史，或同时多原发结肠癌者，需行广泛的结肠切除术加区域淋巴结清扫。若肿瘤已侵犯周围组织器官可以联合脏器整块切除。已有梗阻者可将病灶Ⅰ期切除端端吻合或近端造口远端闭合，或造瘘术后Ⅱ期切除。
【肝转移手术】无论是否治疗过，初诊6个月之内发生的肝转移称为同时性肝转移，这部分患者占结肠癌患者的15%～25%，有些患者甚至是先发现肝转移然后查出原发病灶在结直肠。同时性肝转移能根治性切除者，中位生存期为35个月，5年生存率为30%～50%。初诊6个月之后发生的肝转移称为异时性肝转移，疾病终末期约60%的患者死于肝转移。无论是同时性还是异时性肝转移，均可分为：可切除、潜在可切除（初始不能切除或者临界可切除，但通过有效的治疗缩小肿瘤后可以变为可切除）、不可切除。可切除者可以直接手术，特别是在术中发现的病灶，或具有良好预后因素的明显可切除肝转移灶，直接切除可能要胜过新辅助化疗。潜在可切除、不可切除者考虑新辅助化疗。
全部肝转移中，80%～90%无法获得根治性切除，仅行减瘤手术没有益处。因此，手术适应证应该从严把握：①结肠癌原发灶能够根治性切除。②肝转移灶可完全切除，且肝脏残留容积应≥50%，如分阶段原发灶和肝转移灶切除，肝脏残留容积应≥30%。③没有不可切除的肝外转移病变。
肝转移的外科治疗有3种模式：原发灶和转移灶同步切除、先切除原发灶后切除转移灶以及先切除转移灶后切除原发灶。3种手术模式在疗效及安全性上均无显著差异。术后约70%的患者在2年内会肝内复发或远处转移，其危险因素包括：原发肿瘤切除至出现转移的时间＜12个月；肝转移灶数目＞4个；肝脏中最大的转移灶＞5cm；原发肿瘤淋巴结阳性；CEA＞200ng/ml。每个因素1分，0分者5年生存率高达60%，中位OS达74个月；5分者仅分别为14%和22个月。因此，≥2分者应先行新辅助化疗后酌情手术。
【肺转移手术】结肠癌肺转移和肝转移诊断和处理原则相似。结肠癌肺转移手术的原则：①强调手术是以根治为目的，即肺转移和原发灶（如存在）能被完整切除。②肺切除后必须能维持足够功能。对于一些同时出现肝和肺转移的结肠癌患者，如能根治也可考虑手术治疗。同时可切除肺转移患者可选择同期切除或分期切除。结肠癌肺转移RO切除后5年生存率为24%～61.4%，术前纵隔淋巴结转移及CEA水平高者预后较差。结肠癌肺转移患者术后应当给予辅助化疗。
【腹腔镜手术】腹腔镜下结肠癌根治术具有失血少、恢复快、住院时间缩短的优势，局部复发和远期生存与传统手术相当，但要满足如下条件：①手术者必须具有腹腔镜技术和大肠癌手术经验。②原发灶不在横结肠。③无严重影响手术的腹腔粘连。④无局部进展或晚期病变的表现。⑤无急性肠梗阻或穿孔。肿瘤直径＞6cm并与周围组织广泛浸润、重度肥胖者不适合腹腔镜手术。
二、化疗及新靶点药物治疗
【新辅助化疗】也称为术前化疗，结肠癌和直肠癌新辅助化疗适应证迥异：对直肠癌而言，其新辅助化疗限定在术前分期局部T3和不论局部浸润程度但淋巴结阳性的患者；T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，也可通过新辅助化疗获得肿瘤降期和降级的良好结果。对于结肠癌来说，除结直肠癌患者合并肝转移和（或）肺转移、可切除或者潜在可切除外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。可手术的同时肝转移和（或）肺转移本质上属于Ⅳ期，治疗复发转移癌的方案（见后述）均可用于新辅助化疗。以5-Fu为基础的两药化疗有效率为45%～70%。新辅助化疗一般不宜超过2个月，注意每2个月复查，有手术可能者即应手术。如果病灶因化疗完全或几近消失，术中转移灶定位可能困难，此时可以观察和等待，再次进展时手术不晚。
新辅助化疗不一定都有效，对于直接可切除的转移灶，有可能因病情进展而失去手术机会，这一风险应当告知患者。其实，新辅助化疗后出现的进展是肿瘤本身的生物学行为所决定的，而与延误手术时间无关。它能筛选、甄别出预后不良、快速进展的患者，如果化疗无效，那些诊断时已经存在的微小病灶就有足够的时间长大到临床上能够被发现，这些患者不大可能从手术中获益，从而避免不必要的手术。
【辅助化疗】Ⅰ期结肠癌根治术后通常不需辅助化疗。Ⅱ期结肠癌根治术后是否需要辅助化疗存在争议，截至目前，除QUASAR试验认为Ⅱ期患者应用5-Fu/醛氢叶酸（leucovorin，LV）化疗具有生存获益外，其他荟萃分析基本是阴性结论。但MOSAIC试验亚组分析显示，与5-Fu/LV方案相比，高危Ⅱ期患者采用FOLFOX方案治疗组DFS有改善趋势。Ⅲ期及可手术的Ⅳ期患者，术后均应接受辅助化疗。Ⅳ期转移性结肠癌如能获得根治性切除，术后辅助化疗原则上参照Ⅲ期结肠癌来进行。
只要患者可以耐受，辅助化疗应在术后尽早启动，疗程通常为期6个月。有研究表明辅助化疗每延迟4周，OS就降低14%。
辅助化疗的基本药物为5-Fu单药配合LV或与奥沙利铂联合，含伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗的方案在辅助化疗中未带来临床获益，不推荐用于辅助化疗。5-Fu/LV的两种最常用给药方法即Mayo方案与Roswell Park方案，二者疗效相近，静脉推注与持续输注在疗效上无明显差异，但持续输注全身毒性较小，手足综合征发生率会增加。氟尿嘧啶类的口服制剂包括卡培他滨、替加氟和替吉奥（S1）等，疗效与5-Fu静脉使用相当，用药方便是其最大优势。含其他氟尿嘧啶类药物的方案治疗失败后应用卡培他滨单药挽救治疗无效。MOSAIC及NSABP C-07试验均证实5-Fu联合奥沙利铂的OS及PFS均优于5-Fu单药。
LV作为生化调节剂能增强5-Fu的抗肿瘤作用，高剂量LV（200mg/m2）的疗效并不优于低剂量LV（20mg/m2），且可能增加不良反应。
辅助化疗的方案介绍如下。
●CapeOX（奥沙利铂+卡培他滨）：奥沙利铂，130mg/m2，静滴2h，d1；卡培他滨，1000mg/m2，每天2次（bid），口服，第1～14天（d1～14）。每3周重复，共24周。
●FLOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-Fu）：奥沙利铂，85mg/m2，静滴2h，第1、第3、第5周各1次；亚叶酸钙，500mg/m2，静滴2h，第1～6周，每周1次；5-Fu，500mg/m2，静滴，第1～6周，每周1次。每8周重复，共3周期。
●FOLFOX4（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-Fu）：亚叶酸钙，200mg/m2，静滴2h，第1～2天（d1～2）；奥沙利铂，85mg/m2，静滴2h，d1；5-Fu，400mg/m2，静注，d1；或5-Fu，600mg/m2， 静滴22h，d1～2。每2周重复。
●Mayo方案（亚叶酸钙+5-Fu）：亚叶酸钙，200mg/m2，静滴，d1～5；5-Fu，370～400mg/m2， 静滴，d1～5。每4周重复，共6个周期。
●mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-Fu）：亚叶酸钙，400mg/m2，静滴2h，d1；奥沙利铂，85mg/m2，静滴2h，d1；5-Fu，400mg/m2，静注，d1；或5-Fu，1200mg/m2，静滴23～24h，d1～2。每2周重复。
●Roswell Park方案（亚叶酸钙+5-Fu）：亚叶酸钙，500mg/m2，静滴2h，每周1次，共6周；5-Fu，500mg/m2，静注，亚叶酸钙给药1h后，每周1次，共6周。每8周重复，共4个周期。
●SOX（奥沙利铂+替吉奥）：奥沙利铂，130mg/m2，静滴2h，d1；替吉奥，40mg/m2，bid，口服，d1～14。每3周重复。SOX在疗效上不劣于CapeOX，患者耐受性良好。2003年日本批准替吉奥治疗结直肠癌，但目前主要用于晚期结直肠癌患者，欧美尚未获得批准。
●简化的双周5-Fu输注/亚叶酸钙方案：亚叶酸钙，400mg/m2，静滴2h，d1；5-Fu，400mg/m2，静注，亚叶酸钙给药后，d1；5-Fu，1200mg/（m2·d），静滴，d1～2（持续46h）。每2周重复。
●卡培他滨：1250mg/m2，bid，口服，d1～14。每3周重复，共24周。(https://www.daowen.com)
【姑息及挽救化疗】结肠癌多发转移无法手术、潜在可手术患者经新辅助治疗后仍然无法手术者及复发转移性结肠癌患者是姑息化疗的主要对象。复发转移性结肠癌过去未曾化疗者，上述辅助化疗方案可以使用；如果含奥沙利铂的化疗方案时间已过去12个月或由于神经毒性而停用奥沙利铂可重新使用。否则，选择原先未用过的药物，如伊立替康和（或）新靶点药物为基础的治疗方案，后者主要有贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和阿柏西普，它们单药疗效有限，通常需要与化疗联合使用。此外，雷替曲塞±顺铂、TAS-102及瑞格非尼均可以考虑。
伊立替康单药用于初治的晚期结直肠癌患者的有效率为26%～32%。在5-Fu耐药后的结直肠癌，伊立替康单药较最佳支持治疗1年生存率提高22%（36% vs.14%）。Saltz等比较了IFL、Mayo方案和伊立替康单药用于转移性结直肠癌一线化疗的疗效，结果显示联合化疗组较单药组在反应率、PFS和OS期方面均有优势，中位生存时间提高了2个月。
常用的化疗及新靶点药物治疗方案包括如下。
●FOLFIRI方案（伊立替康+亚叶酸钙+5-Fu）：伊立替康，180mg/m2，静滴30～90min，d1；亚叶酸钙，400mg/m2，静滴30～90min，d1；5-Fu，400mg/m2，静注，d1；或5-Fu，2400mg/m2，持续静滴46h。每2周重复。或者伊立替康，180mg/m2，静滴1h，d1；亚叶酸钙，100mg/m2，静滴2h，d1～2；5-Fu，400mg/m2，静注，d1～2；或5-Fu，600mg/m2，静滴22h，d1～20每2周重复。
FOLFIRI和FOLFOX方案在有效率和生存期方面没有差异，均可作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案，疾病进展后可互换作为二线方案。但不良反应不同，前者以腹泻为主，后者主要是神经毒性和中性粒细胞缺乏。三药联合FOLFOXIR方案较两药方案在疗效上可能具有一定的优势，但其毒性明显增大，多数患者难以耐受，较少采用。
●FOLFOXIRI（伊立替康+奥沙利铂+亚叶酸钙+5-Fu）：伊立替康，165mg/m2，静滴1h，d1；奥沙利铂，85mg/m2，静滴2h，d1；亚叶酸钙，200mg/m2，静滴2h，d1；5-Fu，3200mg/m2，持续静滴48h。每2周重复。
●IFL方案（伊立替康+亚叶酸钙+5-Fu）：伊立替康，125mg/m2，静滴90min；亚叶酸钙，20mg/m2，静注；5-Fu，500mg/m2，静注。每周给药1次，共4周，休息2周为1周期。
●TAS-102：是一种口服核苷类抗肿瘤制剂，用于标准治疗无反应的晚期转移性结肠癌，用法为35mg/m2，口服，bid，28d为1周期。最初2周中，连续5d给药后停用2d，然后休息14d。接受TAS-102治疗的晚期转移性结肠癌患者中位OS期为9个月，而安慰剂组为6.6个月；死亡的风险比那些服用安慰剂的患者降低44%。患者耐受性良好，少数患者可出现白细胞减少和（或）贫血。
●雷替曲塞±顺铂：雷替曲塞，3mg/m2，静滴15min，d1；在此基础上可加用顺铂，每3～4周重复，对部分患者或有一定效果。
●伊立替康单药：伊立替康，125mg/m2，静滴30～90min，d1。每3周重复。或伊立替康，300～350mg/m2，静滴30～90min，d1。每3周重复。
●阿柏西普：是一种血管生成抑制剂，为重组人融合蛋白，它与循环VEGF紧密结合使后者不能与细胞表面受体结合。阿柏西普适应证是联合FOLFIRI方案二线治疗含奥沙利铂方案疾病进展的晚期结直肠癌。用法为4mg/kg，静滴＞1h，d1，结束后立即开始FOLFI-RI方案化疗，每2周重复。Ⅲ期临床试验结果显示阿柏西普使转移性结直肠癌的PFS提高了2～3个月，OS从12.0个月上升到13.5个月。阿柏西普最常见的不良反应为中性粒细胞减少、腹泻、口腔溃疡、疲劳、高血压、蛋白尿、体重减轻、食欲减退、腹痛、头痛，有可能引起消化道出血、穿孔，影响伤口愈合。
●贝伐珠单抗：贝伐珠单抗可联合化疗用于晚期结直肠癌的一线化疗。ECOG 3200Ⅱ期临床试验比较了在5-Fu/LV和（或）伊立替康治疗进展后的患者随机接受FOLFOX4、FOLFOX4联合贝伐珠单抗和贝伐珠单抗单药的效果，贝伐珠单抗联合化疗组的中位生存期为12.5个月，高于FOLFOX4组的10.7个月，减少了24%的死亡风险。贝伐珠单抗单药组因疗效差早期即被叫停。贝伐珠单抗常与以下化疗方案联合。①FOLFOX或FOLFI-RI：贝伐珠单抗5～15mg/kg，静滴，d1。输注完毕后开始FOLFOX或FOLFIRI方案化疗，每2周重复。②CapeOX：贝伐珠单抗5～15mg/kg，静滴，d1；输注完毕后开始CapeOX方案化疗，每3周重复。贝伐珠单抗的主要副反应为高血压、出血、胃肠道穿孔、动脉血栓等，这些严重不良事件的发生率较低，但如果发生可能致命。贝伐珠单抗增加术中出血、影响术后切口愈合，手术应在贝伐珠单抗末次使用后6～8周进行。近年来，有研究显示部分一线贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌患者在疾病进展后，二线继续接受贝伐珠单抗治疗（即跨线治疗）的OS与疾病进展后停用贝伐珠单抗治疗者相比有延长（1.4个月），这表明一线贝伐珠单抗治疗后，二线继续使用仍可能使患者获益。
●帕尼单抗：帕尼单抗是第一个完全人源化抗EGFR单抗，用于化疗失败后的转移性结直肠癌。帕尼单抗单药方案：帕尼单抗，6mg/kg，静滴60～90min，d1，每2周重复。或2.5mg/kg，静滴60min，d1，每周1次，连续8周后休息1周。K-ras野生型患者接受帕尼单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案的治疗有显著PFS获益且耐受性良好，但不改善OS。在K-ras野生型患者中，帕尼单抗联合方案对比单纯FOLFOX4化疗显著改善了患者的PFS（9.6个月vs .8.0个月），但两组患者的OS无显著差异（23.9个月vs.19.7个月）。在K-ras突变型患者中，帕尼单抗联合方案对比单纯FOLFOX4化疗的PFS显著降低，OS也无显著差异（15.5个月vs.19.3个月）。
●瑞格非尼：可通过3种途径（肿瘤血管生成、肿瘤基质、癌基因）发挥抗肿瘤作用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，但究竟是哪种途径起到关键作用尚不得而知。FDA于2012年获准治疗转移性结直肠癌，推荐用法160mg，口服，每天1次，连续服用21d，4周为1个疗程。CORRECT试验中瑞格非尼组的中位OS为6.4个月，而安慰剂组为5.0个月，生存期增加了29%。最常见的不良反应为疲乏无力、手足综合征、腹泻、食欲降低、高血压、口腔溃疡、感染、音量和音质改变、疼痛、体重降低、腹痛、皮疹、发热和恶心。低于1%的患者可出现严重的不良反应，包括肝损害、严重出血、皮肤剥离、需急诊治疗的极高水平的血压、心脏病发作和肠穿孔。
●西妥昔单抗：在转移性结直肠癌的治疗中，西妥昔单抗可以单独使用，首次400mg/m2，以后每周250mg/m2，静滴。西妥昔单抗也与化疗联合应用，但在化疗方案配伍上具有选择性，西妥昔单抗与含奥沙利铂的化疗方案联合并未提高化疗疗效，副反应反而增大，NCCN指南中因此删除了西妥昔单抗与含奥沙利铂的化疗方案。而对伊立替康耐药的患者，西妥昔单抗（500mg/m2，静滴，每2～3周1次）可使9%的患者达到PR，联合伊立替康有效率可达22.9%，提示西妥昔单抗可逆转伊立替康的耐药性。西妥昔单抗和帕尼单抗任一治疗失败后不建议用另外一种，也不建议跨线治疗。
在姑息及挽救性化疗中，5-Fu或卡培他滨均可用替吉奥替代。
【维持治疗】复发及转移性结肠癌的治疗中，一个重要问题是维持治疗的持续时间、间隔和方案的选择，是因为这些患者中长期生存者并不少见，持续治疗必然以毒副作用和经济负担作为代价，甚至有过犹不及之虞。在OPTIMOX1试验中，研究组采用FOLFOX7方案化疗6个周期，然后改5-Fu/LV（双周方案）维持12个周期，再继续用FOLFOX7方案6个周期；对照组持续使用FOLFOX4直至肿瘤进展，两者有效率分别为58.3%和58.5%，PFS分别为9.2个月和9.0个月，OS分别为21.6个月和20.0个月，后者的Ⅲ度神经毒性明显增多。该试验提示6个疗程的FOLFOX7治疗足够达到最佳的临床疗效，但由于FOLFOX7组的奥沙利铂剂量强度较FOLFOX4提高了约37%，影响了结果的判断。OPTIMOX2试验的设计中，A组FOLFOX7方案6个周期后改5-Fu/LV方案维持，直至肿瘤进展至基线水平，再重新使用FOLFOX6方案；B组则在6周期后完全停用化疗，进展至基线水平后重新使用FOLFOX7方案。结果显示，A组的中位PFS和中位生存期均优于B组。OPTIMOX2试验的结果进一步提示，在维持治疗进展后重新使用奥沙利铂有效，患者又可再次获得一定时间的PFS，而不必急于改用二线方案。GISCAD研究比较了FOLFIRI方案间断应用（化疗2个月，休息2个月）与持续应用的疗效和耐受性，结果显示两组的客观有效率分别为29%和35%，PFS为8.8个月和7.3个月，OS为16.9个月和17.6个月，而两组Ⅲ/Ⅳ度腹泻和中性粒细胞减少的发生率差异无显著性，提示FOLFIRI间断给药的方案可以取得与连续给药相似的效果。DREAM临床试验将700例接受贝伐珠单抗联合一线化疗后疾病未进展的446例转移性结直肠癌患者随机分组，给予贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼行维持治疗直至疾病进展，结果表明在贝伐珠单抗基础上联合厄洛替尼可进一步显著延长患者PFS近1.2个月，联合厄洛替尼组腹泻和皮疹发生率有所增加。DREAM试验也为转移性结直肠癌开启了双重靶向治疗模式。
有不少学者提出“打打停停”（GO and STOP）的策略，采用这种策略可以在不牺牲疗效的前提下减少持续化疗的弊端。但在临床实际操作中，多少周期后“STOP”、“STOP”多长时间、采用何种方案“GO”（原方案还是更改方案）基本上是取决于医师经验和患者意愿。
【最佳支持治疗】常规治疗失败者，后续治疗需要高度个体化。一般状况较差、广泛的远处转移或多种方案多种药物均告无效的，可能要及时转入对症支持治疗。
三、放疗及其他治疗
【放疗】在结肠癌治疗中的价值有限，主要用于晚期患者的姑息治疗，但结肠癌浸润周围脏器（T4）时可考虑给予术后辅助放疗，放疗也可有选择地用于肺转移。
【射频消融】射频消融可重复进行，脏器功能损伤小，主要用于肝、肺等内脏转移。肝转移射频消融的指征是：肝转移灶的最大直径＜3cm且一次消融最多3枚，也有学者认为可放宽到＜5个且最大结节直径＜5cm。转移灶毗邻膈肌、胃、肠道等脏器，以及门静脉、下腔静脉及胆总管等大脉管时，不宜进行射频消融。
【化学消融】可用于以下情况：①直径＜5cm的单个或多个转移癌，尤其是位置深在、手术困难者或其他原因不能耐受手术者。②转移性肝癌术后复发不宜再次手术者。③作为射频消融等局部治疗的补充治疗手段。具体操作：在超声引导下应用多孔注射针经皮穿刺，瘤内注射无水酒精，一般每次3～10mL，每周2～3次。
【肝动脉灌注化疗】肝动脉灌注化疗可提高肿瘤病灶内的药物浓度，但疗效是否优于全身治疗尚有争议。