第四节 治 疗
膀胱癌以手术治疗为主，膀胱灌注、化疗、放疗为辅。非浸润性膀胱癌和局限的T2期肿瘤，可采用保留膀胱的手术；浸润性膀胱癌以及较大的多发、反复复发的肿瘤，应行膀胱全切除术。但依据影像学检查的术前分期并不十分准确，30%～50%的患者可能被低估。
膀胱癌的手术方式分为经尿道切除术、膀胱切开肿瘤切除术、膀胱部分切除及膀胱全切除术。对于转移性膀胱癌患者，手术等局部治疗仅能起到止血等姑息性效果，化疗能够延长患者的生存时间并改善其生活质量。
一、非浸润性膀胱癌
膀胱癌中75%～85%为非浸润性膀胱癌（Tis、Ta和T1期），治疗效果及预后较好。经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）联合化疗药物或免疫调节剂膀胱内灌注为非浸润性膀胱癌主要治疗手段。
【TURBT】既是非浸润性膀胱癌首选的治疗手段，又是重要的诊断方法，损伤小、恢复快、可以反复进行，并能保留膀胱排尿功能。TURBT后如有肿瘤残留或肿瘤病灶过多、过大，病理标本未含肌层或发现T1和高分级肿瘤时，需要二次电切。T1期膀胱癌术后2～6周再次行TURBT，可降低术后复发率。
【经尿道激光手术】疗效及复发率与TURBT相近，一般用于乳头状低级别、低分期的尿路上皮癌。由于肿瘤标本多被凝固或汽化破坏，不能够提供完整的手术标本用于准确的病理分期，不推荐用于原发的或术前病理诊断不明的膀胱癌。
【膀胱内灌注治疗】是预防TURBT后局部复发最常用的治疗手段，对远处转移没有作用。TURBT术后24h内即行膀胱灌注治疗，公认能明显降低肿瘤复发率。灌注策略根据复发的危险度来制定。
低危（G1～G2Ta期）：术后灌注细胞毒药物，应在术后24h内完成，单次即可。
中危（多发G2Ta、G1T1，单发的G2T1期）：单次灌注+诱导灌注或持续灌注，术后24～48h内执行首次。欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）建议此后的灌注持续6～12个月，中华医学会泌尿外科学分会的建议是：每周1次，共4～8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6～12个月。药物可以是细胞毒药物或卡介苗（bacillus calmetteguérin，BCG），两者疗效相近。
高危（G2T1、G3Ta～T1、原位癌）：首选BCG，其疗效优于细胞毒药物。SWOG建议术后第1周、第2周、第3周、第3个月、第6个月各灌注1次，后每半年灌注1次，持续3年。化疗药物与BCG联合序贯疗法可能提高疗效，但有待深入研究。
膀胱灌注所使用的细胞毒药物有：丝裂霉素，40mg/次；吉西他滨，2000mg/次；阿霉素，50mg/次；表柔比星，50mg/次；吡柔比星，40～80mg/次；羟喜树碱，30mg/次。它们的疗效相近，尿pH、化疗药物浓度与膀胱灌注化疗效果相关，药物浓度比药物剂量更重要。药物应保留0.5～2h，灌注前不要大量饮水，避免尿液将药物稀释。细胞毒药物膀胱灌注的主要副作用是化学性膀胱炎，程度与灌注剂量和频率相关。若出现严重膀胱刺激症状，应延迟或停止灌注，以免并发膀胱挛缩。多数副作用在停止灌注后可以自行改善。
膀胱灌注也可用生物调节剂，BCG最为常用。为了降低BCG的毒性，有学者推荐使用BCG标准剂量（81mg）的1/3或1/4。低剂量与全剂量相比，对中危肿瘤的疗效没有明显差异，但高危肿瘤用至每次120～150mg或有更好效果。中、高危患者的手术损伤较大，故有学者建议BCG应在TURBT术后2周进行，以减少BCG吸收带来的不良反应。术后有血尿或导尿引起尿道损伤者，2周内不应灌注BCG。BCG膀胱灌注的机制尚不明确，多数学者认为是通过免疫反应介导起作用。其主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状，少见的副作用包括结核性败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等，如出现上述症状可给予对症处理或减少剂量。有研究显示灌注时加用氧氟沙星能减少BCG毒性，临床上很少因膀胱灌注BCG而引起结核病。单独使用白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、干扰素（interferon，IFN）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等对膀胱癌治疗的效果不理想，可考虑作为联合用药或BCG、细胞毒药物不能耐受的患者的替代治疗。
【光动力学治疗（photodynamic therapy，PDT）】主要用于膀胱癌前病变、早期癌、原位癌、肿瘤多次复发、不能耐受手术或不愿手术的患者。Nseyo等认为常规治疗无效的表浅性膀胱癌、BCG或化疗失败后，应用PDT仍有效。在进行PDT前，患者需做光敏剂皮肤划痕过敏试验，只有皮试阴性者方可进行治疗。PDT治疗膀胱癌的不良反应，多为一过性排尿困难、血尿、膀胱疼痛、膀胱痉挛等非特异性局部症状，持续几天至几周后可自行消失。治疗后一般留置导尿管数天，使膀胱充分休息。若出现膀胱激惹症状（尿频、尿急、尿痛）应予以对症处理，有膀胱挛缩者可使用解痉药物。早期使用的光敏剂为血卟啉衍生物类物质，易出现光毒性和对心血管系统的副作用，新的光敏剂5-氨基乙酰丙酸具有无变态反应、无须避光等优点，从而使光动力学治疗有望得以推广应用。
二、浸润性膀胱癌
浸润肌层的膀胱癌（T2、T3、T4），除少数分化良好、局限的T2期肿瘤可行经尿道切除保留膀胱外，一般需要行根治性膀胱切除术或部分膀胱切除术。
【根治性膀胱切除术】是浸润性膀胱癌的标准治疗方法。适应证为T2～T4a、 N0～TX、M0浸润性膀胱癌，其他指征还包括高危非浸润性膀胱癌T1G3肿瘤、BCG治疗无效的Tis、反复复发的NMIBC、保守治疗无法控制的广泛乳头状病变等，以及保留膀胱手术后非手术治疗无效或肿瘤复发和膀胱非尿路上皮癌。根治性膀胱切除术应同时行盆腔淋巴结清扫。
根治性膀胱切除术有开放手术和腹腔镜手术两种。与开放手术相比，腹腔镜手术具有失血量少、术后疼痛轻、恢复较快的特点，但手术时间并不优于开放性手术，且操作技巧要求高。根治性膀胱切除术伴有较高的围手术期并发症和死亡率，并发症发生率为33%～50%，包括心肌梗死、肺栓塞、吻合口瘘等，病死率有时高达2%～7%。(https://www.daowen.com)
【保留膀胱手术】身体条件不能耐受或不愿接受根治性膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者，可以考虑行保留膀胱的手术放疗。有报道行TURBT后放疗，完全缓解率可达64%，5年总生存期为54%。保留膀胱的标准：有肌层浸润的组织学依据；无肾积水，无远处转移；肾功能及血常规正常；不适合做膀胱全切术；影像学上未发现有淋巴结转移。因此，术前需了解肿瘤的级别、浸润深度及膀胱黏膜有无癌前病变，正确选择保留膀胱的手术方式及辅助治疗方法。
保留膀胱的手术方式有TURBT和膀胱部分切除术。TURBT一般只用于局限性浅肌层浸润的肿瘤；膀胱部分切除术适用于膀胱憩室内、输尿管开口周围或位于TURBT操作盲区的肿瘤。部分膀胱切除术最大优点是对控制尿功能和性功能的保留，缺点是较高的复发率及切口种植率。对于多发性肿瘤、原位癌、膀胱三角区和后尿道受累、估计术后难以保留足够膀胱容量，以及膀胱外已有侵犯者都不适合行膀胱部分切除术。手术范围除了切除肿瘤外，肿瘤周围2cm之内的膀胱壁全层应予切除。
保留膀胱的手术容易低估临床分期，淋巴结状况无法准确评价，需要密切随访。如有浅表复发，考虑再次TURBT及BCG腔内灌注。浸润性复发需要行膀胱切除。Capitanio等认为，经过严格筛选的部分切除术，虽然复发率相对较高，但是5年总生存率和疾病控制方面与根治性膀胱切除术患者相近。
【放疗】浸润性膀胱癌患者不愿意接受或不能耐受根治性膀胱切除术，或根治性手术已不能彻底切除肿瘤时，可选用膀胱放疗、化疗+放疗或同步放化疗。术前放疗可使65%的患者病理分期下降，完全缓解率为42%，5年生存率为44%，盆腔和远处复发率分别为16%和43%。照射方法包括常规外照射、三维适形及调强放疗，射线能量应选择6MV或更高能量的X线，以保证靶区剂量高于周边正常组织剂量。推荐剂量为60～66Gy，分次剂量为1.8～2Gy，整个疗程不超过7周。存在下列情况应慎用或禁用放疗：肿瘤导致肾盂积水；肾功能异常；易激惹膀胱；低容量膀胱。
术前新辅助放疗对延长患者生存期是否有益尚不明确，因此未被推荐。膀胱全切或膀胱部分切除手术后的残存肿瘤或术后病理切缘阳性者，可行术后辅助放疗。术后辅助放疗以50Gy/5周为宜，术后有残存者应局部推量至根治剂量。
姑息性放疗的目的是减轻因膀胱肿瘤巨大造成无法控制的症状，如血尿、尿急、疼痛等。但这种治疗可增加急性肠道并发症的风险，包括腹泻和腹部痉挛疼痛等。姑息性放疗多采用大分割剂量照射，一般为30Gy/10f/2周与30Gy/5f/6周，根据治疗反应和患者身体状况酌情缩野加量。
【化疗】有研究表明，新辅助化疗使膀胱癌死亡率降低16%，10年生存率提高（从30%提高至36%）。对于T3～T4a患者，其生存率提高可能更明显。顺铂为主的方案化疗后病理完全缓解率为14%～38%。Sternberg等报道，新辅助化疗敏感程度的差异与预后有一定相关性，可以根据对新辅助化疗的反应情况选择是否行保留膀胱的手术。Scosyrev等研究表明，通过新辅助化疗能够使局部晚期膀胱癌患者肿瘤分期下降，使手术切除困难或已发生区域转移的膀胱癌患者重新获得手术治疗的机会。但新辅助化疗有可能会延误外科治疗时机，而且新辅助化疗基于临床分期，存在一定的误差。辅助化疗主要用于高复发风险患者，其最佳适应证为T3～T4或区域淋巴结转移患者。但辅助化疗是否改善OS还无定论。已有转移的晚期膀胱癌患者，全身化疗是主要的治疗方法，能延长患者的生存期，改善生活质量。化疗2～3周期后进行评价，如肿瘤缩小或稳定，则追加2周期化疗。如果化疗后肿瘤可手术切除，则术后继续2周期化疗。如化疗2～3周期后评价肿瘤无反应，则应更换化疗方案。
常用的化疗方案如下。
（1）以顺铂为基础的化疗方案：膀胱癌对含顺铂的化疗方案敏感，总有效率为40%～75%。20世纪80年代被广泛使用的CMV方案（顺铂+氨甲蝶呤+长春花碱）、CISCA方案（顺铂+多柔比星+环磷酰胺），有效率为12%～78%，均未显示总生存期优于单药顺铂。20世纪90年代，MVAC方案（氨甲蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂）被认为是膀胱癌患者标准的一线治疗方案：氨甲蝶呤30mg/m2，d1、d15、d22，静滴；长春花碱3mg/m2，d2、d15、d22d，静滴；阿霉素30mg/m2，d2，静滴；顺铂70mg/m2 ，d2，静滴1～2h。每4周重复，共2～6个周期。其有效率为40%～65%，较单药顺铂或CISCA方案，在有效率和总生存期方面都有明显改善，但毒副反应较大。GC方案（吉西他滨+顺铂）：被认为是目前标准一线治疗方案，吉西他滨800～1000mg/m2 ，d1、d8、d15，静滴30～60 min；顺铂70mg/m2，d2，静滴1h，每4周重复，共2～6个周期。GC方案与MVAC方案在有效率、疾病进展时间、总生存时间等方面均相近，但耐受性更好。
（2）以紫杉类为基础的化疗方案：GC方案治疗失败，或者不能使用顺铂的患者，可以选择以紫杉类为基础的化疗方案。有研究显示，DC方案（多西他赛+顺铂）疗效不如MVAC方案，有效率分别为37.4%和54.2%，至治疗进展时间分别为6.1个月和9.4个月（P=0.003），中位生存期分别为9.3个月和14.2个月（P=0.026）。表明以紫杉类为基础的化疗方案不适合作为晚期膀胱癌的标准一线治疗方案。
（3）其他的化疗方案：卡铂联合紫杉醇或吉西他滨，有效率超过63%，但是与以顺铂为基础的联合方案相比，完全缓解是有限的。三药方案（吉西他滨+紫杉醇+顺铂）与标准的GC联合方案比较，有效率提高，总生存期延长3.1个月，但无统计学意义。培美曲塞联合吉西他滨有效率为28%，毒副反应能够耐受，但联合治疗并没有比单药吉西他滨治疗有明显优势。FOLFOX4方案证实，有效率为19%。以上化疗方案均可作为标准治疗方案失败的二线治疗。
三、特殊类型膀胱癌
【膀胱鳞状细胞癌】是一种高度恶性的肿瘤，大多数患者初诊时就已经是浸润性癌，预后差。临床表现主要为肉眼血尿和难以忍受的膀胱刺激症状或下尿路症状，诊断主要依靠膀胱镜活检。标准治疗是根治性膀胱全切加尿流改道术。术前放疗有助于预防盆腔复发，膀胱鳞状细胞癌是一种化疗抵抗的肿瘤，还未发现有效的化疗方案。
【膀胱腺癌】根据组织来源，膀胱腺癌可分为3种类型：原发性膀胱腺癌、脐尿管腺癌、转移性膀胱腺癌，诊断主要依靠膀胱镜活检。其临床症状与其他膀胱肿瘤相似，但血尿、膀胱刺激症状出现较晚而临床分期较高，肿瘤多呈浸润性生长。原发性膀胱腺癌就诊时大多数已属局部晚期，宜行根治性膀胱切除术以提高疗效，术后放射治疗可以提高肿瘤无复发生存期，对于进展期和已有转移的腺癌可以考虑化疗。脐尿管腺癌以手术治疗为主，包括扩大性膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术。初诊时往往分期较高，有较高的远处转移风险，预后差，主张采用根治性膀胱切除加盆腔淋巴结清除和脐尿管切除，放疗和化疗的效果不佳。转移性腺癌的原发病灶可来自直肠、胃、子宫内膜、乳腺、前列腺和卵巢。
【膀胱小细胞癌】是一种少见的膀胱恶性肿瘤，恶性程度高，94%患者初诊时已为浸润性肿瘤，67%患者已经存在转移性疾病，常见转移部位包括淋巴结、肝、骨、肺和脑。小细胞癌可分为局限期和广泛期，治疗原则与小细胞肺癌相近。
【膀胱癌肉瘤】是上皮和间质两种成分组成的恶性肿瘤，临床罕见，恶性程度高，浸润性强，进展迅速，预后差。根治性膀胱切除术是最佳治疗选择，本病对放化疗不敏感。