治 疗 方 法
一、观察等待
极低度或低度危险的前列腺癌，可暂不处理，积极观察直到肿瘤进展或临床症状明显时才给予治疗。肿瘤进展的定义是：Gleason评分≥4或5，穿刺阳性针数较前次增多或癌变范围较前增大。局限性前列腺癌（T1～T3，Nx或N0）适合根治性手术或放疗，但因各种原因未选择也可观察等待。
观察等待的策略可以避免对惰性或负荷小的肿瘤的过度治疗，但也有因肿瘤进展、转移而错失治愈机会的风险。包括前列腺穿刺在内的定期检查方法可能有一定的副作用，往往会给患者带来不同程度的心理压力，因此观察等待的患者必须充分知情，并能接受密切随访。
二、手术
【根治性前列腺切除术】适用于低危和中危的局限性前列腺癌、小体积的高危局限性前列腺癌。极高危的前列腺癌经严格筛选后可以考虑。尽管手术没有硬性年龄规定，但70岁以后手术并发症及死亡率会增加，手术应当慎重。预期生存＜10年者也不建议行前列腺根治术。根治性前列腺切除术的主要并发症是尿失禁、直肠功能障碍、勃起功能障碍等。
【盆腔淋巴结清扫术（pelvic lymph node dissection，PLND）】扩大PLND发现转移的可能性大约是局限PLND的2倍，能更为准确地分期，治愈一些存在微小转移病变的患者，因此首选扩大PLND，它需要切除所有受累淋巴结组织，其区域边界为：前为髂外静脉，侧为盆腔侧壁，内为膀胱壁，后为盆腔底部，远侧为耻骨韧带，近侧为髂内动脉。PLND可采用开放手术、腹腔镜或机器人技术。
三、放疗
常规根治性外照射、三维适形放疗、适形调强放疗等属于外照射，近距离放疗包括腔内照射、组织间照射等，可单独或联合应用。对于初治的局限期前列腺癌，放疗疗效与手术相当。
【常规根治性外照射】一般先采用标准盆腔放射野照射前列腺、精囊和淋巴引流区，剂量45～50Gy/1.8～2.0Gy，随后缩为前列腺照射野照射前列腺及精囊。因受到副反应的限制，总治疗剂量为67～70Gy。三维适形放疗和调强适形放疗，前列腺及精囊肿瘤CTV剂量可达74～81Gy，盆腔淋巴结引流区CTV为45～50Gy，影像学明确证实的盆腔转移淋巴结剂量不能低于70Gy。建议CTV＞78Gy时采用影像引导的放疗技术以减少正常组织受量。外照射期间会出现排尿困难、腹泻，治疗数周后多逐渐缓解。晚期反应包括泌尿系统并发症如血尿、膀胱炎、膀胱缩窄、尿道狭窄，直肠并发症如出血、溃疡、直肠炎、直肠肛管狭窄、慢性腹泻、肠穿孔或梗阻。随着三维适形及调强技术、影像引导技术的广泛应用，外照射的早期、晚期并发症均有所减少。
【近距离放疗】可以提高前列腺的局部放射剂量，减少直肠和膀胱的放射剂量。对低危前列腺癌的效果与根治性手术或外照射相似，但对有高危因素的患者，疗效低于后者。
腔内放疗因剂量分布不均匀，疗效较差，现已少用。组织间照射包括短暂组织间插植照射（放射源常用192Ir）和永久粒子种植治疗（放射源常用125I，处方剂量为144Gy；103Pd，处方剂量为115～120Gy）。如果联合外照射，外照射的剂量为40～50Gy，而125I和103Pd的剂量分别为100～110Gy和80～90Gy。
单纯近距离放疗需要符合以下3个条件：临床分期为T1～T2a期；Gleason评分为2～6；PSA＜10ng/mL。
如果有以下任一情况，应考虑近距离放疗联合外照射：临床分期为T2b、T2c；Gleason评分8～10；PSA＞20ng/mL；周围神经受侵；多点活检病理结果阳性；双侧活检阳性；有前列腺包膜外侵犯。Gleason评分为7或PSA为10～20ng/mL者，且为T2b、T2c时建议联合外照射。先外照射再近距离放疗的主要好处是能减少放疗并发症。常用的近距离放疗联合外照射的剂量搭配有：外照射（40～50Gy）+近距离放疗（每次9.5～10.5Gy，共2次；每次5.5～7.5Gy，共3次；每次4～6Gy，共4次）。但有研究认为，对T1～T2N0M0前列腺癌患者，近距离放疗、外照射和近距离放疗联合外照射治疗的5年生化复发率相同。
有以下情况者不建议行近距离放疗：预计生存期少于5年；经尿道前列腺电切术（transurethral resection of the prostate，TURP）后缺损较大或预后不佳；一般情况差；有远处转移。如果前列腺体积大于60mL、有TURP史、中叶突出、严重糖尿病、多次盆腔放疗及手术史，近距离放疗也要慎行。
粒子种植可造成前列腺水肿和出血，应在4周后行剂量评估，以免低估前列腺所受剂量。如果检查发现有低剂量区，则应及时做粒子的补充再植或考虑外照射。
近距离放疗并发症与外照射相近，但勃起功能障碍发生率低于外照射和根治性手术。1年以后发生的远期并发症以尿潴留、尿道狭窄、尿失禁为常见。
四、内分泌治疗
雄激素与正常前列腺细胞和前列腺癌细胞的生长关系密切。睾酮在前列腺组织中经Sa-还原酶的作用转化为双氢睾酮，后者可促进正常前列腺组织及前列腺癌细胞的生长。雄激素的生成及作用途径主要经历下丘脑、腺垂体、睾丸（或肾上腺）和前列腺癌细胞等4个阶段，在其中任一水平阻断雄激素生成及其作用途径，即可达到内分泌治疗的目的。 2013年NCCN推荐将促黄体生成素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）类似物、手术去势和抗雄激素药物作为晚期激素敏感性前列腺癌的标准一线内分泌治疗，一线治疗失败后，可以应用其他内分泌治疗药物，即二线内分泌治疗。内分泌治疗的方法包括：ADT（手术、药物、雌激素）、单一抗雄激素治疗、雄激素完全阻断治疗、新辅助内分泌治疗、辅助内分泌治疗、间歇内分泌治疗、抗雄激素撤退治疗、抗雄激素药物互换等。
【ADT】去势治疗可以是睾丸切除术、LHRH类似物或雌激素。ADT可用于：转移性前列腺癌，包括N1和M1期；局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放疗；根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗；配合放疗的辅助内分泌治疗；治愈性治疗后局部复发、转移；雄激素非依赖期的雄激素持续抑制。
双侧睾丸切除术：可使睾酮在短期内降低至10ng/mL以下，是具有严重症状前列腺癌患者的首选治疗。由于肾上腺切除并不能明显改善前列腺癌的病程及相关症状，且并发症较多，因此手术去势一般不切除肾上腺。
LHRH类似物：LHRH激动剂（LHRHa）和拮抗剂均可使用。LHRHa较体内LHRH有更强的生物活性，长期作用于垂体细胞上的LHRH受体，使其表达下调，抑制下游激素的分泌。LHRHa注射后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点，然后逐渐下降，至3～4周时达到去势水平，此间患者的症状如骨痛可能加重，即LHRHa的闪烁现象，注射LHRHa前2周或当日开始，给予抗雄激素药物至注射后2周，可预防该现象的发生。已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRHa，尽可能选择手术去势。
地盖瑞利为LHRH拮抗剂，能与垂体LHRH受体快速可逆结合，减少促性腺激素和睾酮的释放，无闪烁现象。注射地盖瑞利后，96%的患者血清睾酮可在3d内降至≤50ng/dl。地盖瑞利注射后皮肤反应较亮丙瑞林重，后续的维持治疗可以更换为每月1次亮丙瑞林。
LHRH类似物有许多种，可在其中任选1个，各自的用法如下：①布舍瑞林有注射剂和滴鼻剂两种，500μg/次皮下注射，tid，连续7d；100～200μg/次滴鼻腔，tid。②地盖瑞利200mg或240mg，皮下注射，第1个月，以后60mg或80mg，每月1次。③戈舍瑞林3.6mg，皮下注射，每月1次。④亮丙瑞林3.75mg，肌注，每月1次。⑤曲普瑞林500μg/次皮下注射，qd，连续7d，然后皮下注射100μg，qd，作为维持剂量。
雌激素：可抑制垂体黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和睾丸Leydig细胞功能，从而降低血清睾酮水平，达到与去势相同的效果。最常用的是己烯雌酚，1mg/d的疗效与5mg/d相近，前者可使心血管方面的不良反应明显下降。
【单一抗雄激素治疗】与雄激素竞争性结合雄激素受体，抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长，几乎不影响患者血清睾酮和LH的水平。根据化学结构的不同，可以分为甾类与非甾类两种。
甾类抗雄激素以醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate，CPA）为代表。甾类抗雄激素能阻断雄激素受体，还有抑制垂体分泌促性腺激素及肾上腺分泌雄激素的作用。此外，高浓度CPA兼具细胞毒性作用。用法为100mg/次，2～3次/d，口服。同类药物还有醋酸甲地孕酮，160mg/次，qd，口服。CPA有性趣降低、勃起功能障碍的不良反应，少数患者出现乳房胀痛、心血管毒性及肝脏损害。(https://www.daowen.com)
非甾类抗雄激素药物常用的有尼鲁米特（诱导剂量为口服300mg，qd，连续4周；维持剂量为150mg/d，1次服用或分次服用）、氟他胺（250mg，tid，口服）及比卡鲁胺（50mg，qd，口服）。这类药物作用机制单一，仅仅是与雄激素受体结合，因此又称为“纯抗雄激素”。通过与垂体雄激素受体结合，干扰睾酮的负反馈调节作用，最终导致部分用药患者血清睾酮浓度的升高。由于纯抗雄激素不降低睾酮，因此具有对性功能无明显影响的优点，也不会产生去势治疗中的体能下降及骨质疏松等副作用。
【雄激素完全阻断（completed androgen blockade，CAB）】又称“最大限度雄激素阻断”（maximal androgen blockade，MAB），是通过去势联合抗雄激素药物，达到同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素的目的。对于采用单一去势（手术或药物）治疗的患者，加用抗雄激素药物（比卡鲁胺或氟他胺）实现联合雄激素阻断，有60%～80%的患者PSA下降＞50%，平均有效时间为4～6个月。与单纯去势治疗相比，联合雄激素剥夺治疗能提高5%～20%的总生存。但是CAB治疗费用明显增加，不良反应发生率高，影响患者的生活质量，因此2013年NCCN推荐在患者去势治疗后血睾酮没有明显下降时考虑采用CAB。
【新辅助内分泌治疗（neoadjuvant hormonal therapy，NHT）】可在术前或放疗前进行，以缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而提高生存率。NHT适合于T2、T3a期，方法有LHRHa联合的CAB，也可单用LHRHa或抗雄激素药物，但CAB疗效更为可靠。新辅助治疗时间为3～9个月。
【辅助内分泌治疗（adjuvant hormonal therapy，AHT）】AHT是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后的内分泌治疗，主要用于：根治术后病理切缘阳性；术后病理淋巴结阳性（pN+）；病理pT3或≤T2期但伴高危因素（Gleason＞7分，PSA＞20ng/mL）；局部晚期前列腺癌根治性放疗后。AHT可以是CAB，也可以是药物或手术去势、抗雄激素治疗，术后或放疗后即可开始。
【间歇内分泌治疗（intermittent hormonal therapy，IHT）】可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，对性欲等生活质量的提高可能有帮助。主要用于：无法行根治性手术或放疗的局限前列腺癌，转移前列腺癌，切缘阳性，根治术或局部放疗后复发。IHT多采用MAB，治疗后PSA≤0.2ng/mL持续3～6个月可以停药，＞4ng/mL后开始新一轮治疗。但也有认为可推迟到10～20ng/mL甚至＞20ng/mL后，或PSA升至治疗前水平的1/2时才启动。
【抗雄激素撤退治疗】使用氟他胺或比卡鲁胺等抗雄激素药物治疗的患者，雄激素受体基因可能在药物作用下突变，受体特异性降低，抗雄激素药物反可作为激动剂激活下游通路，导致治疗失败。此时停用抗雄激素药物，20%～25%的患者可以观察到3～5个月的PSA下降和病灶的改善。
【抗雄激素药物互换】从非甾体类抗雄激素药物更换为甾体类药物的有效率为83%，非甾体类药物间更换的有效率为43%，从甾体类药物更换为非甾体类药物的有效率为13%。
【其他内分泌治疗药物】包括如下。①5α-还原酶抑制：如非那雄胺，通过选择性抑制5α-还原酶而阻断睾酮转化成双氢睾酮。②细胞色素P450依赖抑制剂：如酮康唑、格鲁米特，由于不良反应大，现已逐渐少用。③糖皮质激素：如泼尼松（5mg/次，口服，bid）、地塞米松、氢化可的松等，能减少垂体产生的促肾上腺皮质激素，从而抑制肾上腺激素（包括雄激素）的生成。
FDA于2011年4月批准了雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙联合低剂量泼尼松用于既往接受多西他赛化疗的转移性CRPC。醋酸阿比特龙通过抑制细胞色素P450c17影响雄激素合成，促进双氢睾酮的代谢。de Bono等实施了一项3期随机安慰剂对照临床试验，患者随机分组接受每天1次口服1000mg醋酸阿比特龙或每天1次安慰剂，但都接受泼尼松治疗，中位生存期分别为14.8个月和10.9个月，至出现影像学进展的时间5.6个月vs.3.6个月、PSA降低29% vs.6%，疼痛缓解44% vs.27%。醋酸阿比特龙最常见的不良反应是关节肿胀、低血钾、水肿、肌肉不适、潮热、腹泻、尿路感染、咳嗽、高血压、心律失常、尿频、夜尿、消化不良或上呼吸道感染。
五、化疗
化疗一般用于初始内分泌治疗失败的前列腺癌，即AIPC和HRPC，前列腺癌晚期患者的单一化疗效果不佳，目前多主张联合用药。常用的化疗药物及方案如下。
●EM：以雌二醇磷酸酯为载体的氮芥类化合物，具有烷化剂和雌二醇的双重作用，有可能选择性地进入激素依赖性的瘤组织中，从而减轻烷化剂对全身的作用。用法：静注，每天300～500mg，连用3周，然后改为每周2次；或改为口服，每天600～900mg，分2次，3～4周为1个疗程，无效停用。该药副作用不大，主要为轻度胃肠道反应，静脉给药可有暂时性骨髓抑制及血栓性静脉炎。偶有肝功能异常，乳腺肿胀、男性女性化。
●MP方案（米托蒽醌+泼尼松）：多西他赛失败后更换米托蒽醌治疗仍有一定的反应率。如治疗后PSA下降50%，无疾病进展时间可达11.5个月。用法：米托蒽醌12mg/m2，每3周1次，静滴；泼尼松5mg，bid，连续3周，口服。
●埃坡霉素：属于大环内酯类化合物，通过阻止细胞G2期的有丝分裂发挥抗肿瘤作用。一般用法为40mg/m2，d1、d21，静脉滴注3h。Rosenberg等报道，埃坡霉素对多西他赛耐药去势难治性前列腺癌有效，可以使20%的患者PSA下降＞50%。
●多西他赛+泼尼松：多西他赛75mg/m2，每3周1次，静滴；泼尼松5mg，2次/d，连续3周，口服。3周为1个周期，10个周期为1个疗程。该方案是晚期前列腺癌化疗的一线方案，有效者PSA水平可较治疗前下降50%以上，但不良反应严重，尤其是骨髓毒性、心脏毒性，很多老年人难以完成整个疗程。周疗法能使不良反应明显减少，值得探索。De-Dosso等认为，对于高危的前列腺癌，多西他赛可以在新辅助化疗中使用。
●卡巴他赛+泼尼松：为半合成的紫杉烷衍生物，作用机制和特点与多西他赛相似，FDA于2010年6月批准其用于多西他赛治疗失败后的二线化疗方案。用法：25mg/m2，每3周1次，静滴；泼尼松5mg，2次/d，连续3周，口服。3周为1个周期，10个周期为1个疗程。de Bono等报道，755例进展性转移性CRPC患者被随机分组接受卡巴他赛25mg/m2或米托蒽醌12mg/m2，各给予每日口服10mg泼尼松。与米托蒽醌组相比，卡巴他赛组的总体生存期提高2.4个月。卡巴他赛的常见不良反应有腹泻、疲劳、恶心、呕吐和骨髓毒性。
吉西他滨+顺铂、多西他赛+吉西他滨、EMP+长春花碱和EMP+依托泊苷等也可用于二线化疗。
六、免疫治疗
Sipuleucet-T疫苗是第一个被FDA批准的自体治疗性肿瘤疫苗。制备方法并不复杂：第0、第2、第4周分别从患者外周血中单采出有抗原提呈功能的单核细胞（主要是CD54阳性树突状细胞），将其置于前列腺酸性磷酸酶（PAP）和GM-CSF中进行培养增殖，于每次培养后的第3天回输。其理论基础是，抗原提呈细胞能识别PAP（在95%的前列腺癌中表达）并将其吞入细胞内，裂解为小片段再转移到细胞膜上，以便T细胞受体识别并分泌多种细胞因子和化学信号分子。这种大量增殖过的淋巴细胞回输到患者体内后，能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。
Sipuleucet-T用于无症状或轻微症状、无肝转移、预期寿命＞6个月、一般情况良好的去势后复发前列腺癌患者，每月注射3次。常见的不良反应有发热、头痛、肌肉关节酸痛等。Sonpavde等报道，Sipuleucet-T疫苗治疗的中位生存期为21.7个月，3年存活率为34%（安慰剂为11%）。对于疾病进展迅速、肝脏转移或预期生存＜6个月的患者不建议使用。
七、冷冻、高能聚焦超声、射频消融治疗
冷冻治疗（Cryo-surgical ablation of the prostate，CSAP）是局限性前列腺癌可考虑的治疗方法之一，与放疗相比，其优点是无放射危险、直肠损伤率较低，但术后排尿功能障碍和阳痿的发生率较高。其适应证如下。
（1）局限性前列腺癌：①不适合做外科手术或预期寿命＜10年的局限性前列腺癌。②血清PSA＜20ng/mL。③Gleason评分＜7。④前列腺体积≤40mL，以保证有效的冷冻范围。如前列腺体积＞40mL，先行新辅助内分泌治疗使腺体缩小。
（2）姑息性局部治疗及补救性局部治疗：①已发生转移的前列腺癌的姑息性局部治疗，以控制局部肿瘤的发展，缓解由其引起的症状。②前列腺癌放化疗、内分泌治疗后的补救性治疗手段。
高能聚焦超声（high intensity focus ultrasound，HIFU）、射频消融治疗原则与冷冻治疗相近。